桑福德·伯纳姆·普雷比医学发现研究所的科学家们已经证明,阻止核孔复合体(控制物质进出细胞核的大通道)的构建可以缩小小鼠体内的恶性肿瘤,同时不损害健康细胞。这项研究发表在美国癌症研究协会的期刊《癌症发现》上,揭示了癌症的一个新的致命弱点,这可能会导致对黑色素瘤、白血病和结直肠癌等致命肿瘤的更好治疗。
“核孔复合体是所有物质进入细胞核的‘门’。因为癌细胞在快速生长和分裂,它们需要并产生比正常细胞更多的核孔复合体。我们的研究首次证明,通过阻断这些核‘门’的形成,我们可以选择性地杀死癌细胞。”
一种有前途的治疗癌症的新方法
因为癌细胞高度依赖核转运过程(分子通过核孔的运动),针对核转运机制是一种很有前途的癌症治疗策略。控制核孔复合体的形成,D'Angelo希望能够提供一种治疗多种癌症的安全方法。核孔复合体只会影响分裂的细胞,因此可能只会杀死癌细胞。然而,到目前为止,这一假设还没有得到验证。
在这项研究中,D'Angelo和他的团队通过将不能形成核孔复合体的人类肿瘤细胞移植到小鼠体内来验证这一假设。测试了三种不同的肿瘤细胞类型——黑素瘤、白血病和结直肠癌——它们被认为特别依赖核孔复合体。科学家们发现,所有这些小鼠的肿瘤都更小,生长速度也更慢。
“我们的研究显示,无法构建核孔通道对快速生长的癌细胞来说是毁灭性的,但似乎并没有影响到健康——它只是停止增长,然后恢复。” D'Angelo实验室研究生及这项研究的第一作者Stephen Sakuma说,“我们的发现为这一概念提供了重要的证据,即这种方法可能导致一种新型的癌症治疗,这可能对难以治疗的侵袭性或转移性癌症特别有益。”
从发现到药物
现在科学家们已经证明了他们的方法是有效的,正在努力寻找一种可以阻止核孔复合体形成的药物。这项工作正在康拉德·普瑞比化学基因组学中心进行,该中心位于桑福德·伯纳姆·普瑞比斯,是非营利组织中最先进的药物研发中心之一。
“除了有一天可以帮助那些难以治疗的癌症患者,我们设想这种候选药物可能被用于防止耐药性,当肿瘤利用特性来抵抗治疗时,就会发生耐药性。”D’angelo说,“肿瘤很难适应‘门’被移走的环境,所以这种药物可能有助于某些治疗,比如靶向治疗,在更长的时间内保持有效。”
此外,索尔克研究所的研究人员于2018年9月18日在《基因与发展》杂志上发表报告称,设计出一种控制单个核孔数量的方法,这一突破或许有一天会阻止癌细胞失控的扩散。如果说细胞核是DNA的银行,那么核孔就是它周围的安全门。然而,安全门并不一定越多越好:一些癌细胞含有大量的核孔。
“以前,我们没有工具来人工增加核孔。”该论文的主要作者、索尔克副所长和首席科学官Martin Hetzer说,“我们的研究为提出关键性问题提供了一个实验途径:在健康细胞中增加核孔数量来模仿癌细胞会产生什么后果?这会影响基因活性吗?为什么癌细胞会增加核孔的数量?”
研究小组首次发现,细胞内的每个传输通道都是独一无二的,而且每个细胞核都有特定数量的核孔。接下来,研究小组用分子方法移除Tpr,观察其对核孔数量的影响,结果令人惊讶。“通常情况下,当你‘敲除’或去除组成核孔复合体的一些蛋白质时,核孔的总数就会减少。但令人惊讶的是,当我们去除核孔蛋白Tpr时,核孔数量急剧增加。”
这说明Tpr并不参与运输本身,而是参与调控核孔的组装。这一发现对于未来控制核孔数量以治疗疾病的尝试至关重要。例如,新陈代谢活跃程度较高的细胞,如受刺激的甲状腺滤泡细胞或侵袭性肿瘤,每个核上有更多的核孔。
其他研究表明,阻止与癌症相关的“货物”蛋白质通过核孔运输可以在癌症治疗中产生显著效果。靶向核孔也可以消除恶性肿瘤对多种药物的耐药性,因为肿瘤细胞中更多的核孔允许它们将化疗输出到细胞核外。
编译/前瞻经济学人APP资讯组
原文来源
https://medicalxpress.com/news/2020-09-scientists-cancer-cells-door-nucleus.html
https://phys.org/news/2018-09-tweaking-cells-gatekeepers-cancer.html
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