图:乌拉纳夫斯基和他的一只研究对象蝙蝠。
(图源:Nature)
在以色列雷霍沃特的一片阳光炙烤的土地上,两名神经科学家凝视着他们自己设计的一条200米长的隧道的黑暗。
蛇形结构的织物面板在高温下闪闪发光,而在室内,一个研究对象正在黑暗中自己导航。
最后,在黑暗中,一只蝙蝠飞了出来,它在空中做了一个后空翻,倒挂在隧道入口处。
研究负责人纳库姆·乌拉诺夫斯基(Nachum Ulanovsky)亲切地看着这只生物,他的研究生递给它一片香蕉——这是对它刚刚为他们最新的大脑导航研究添加的宝贵数据的奖励。
绝大多数探测大脑导航的实验都是在实验室里进行的,用的是地面上的大鼠和小鼠。
乌拉诺夫斯基打破了惯例。
他在魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的空地上建造了这条飞行隧道,因为他想知道哺乳动物的大脑是如何在更自然的环境中进行导航的。
特别是,他想知道大脑是如何处理三维空间的。
乌拉诺夫斯基在2016年修建的这条隧道已经证明了它的科学价值。蝙蝠也是。
他们帮助乌拉诺夫斯基发现了复杂的导航编码的新领域——这是生存所必需的基本大脑功能。
他发现了一种新的细胞类型,负责蝙蝠的3D罗盘,以及其他能够追踪其他蝙蝠在环境中的位置的细胞。
这是一个热门的研究领域——大脑导航研究人员获得了2014年诺贝尔生理医学奖,而这一领域在每个大型神经科学会议上都是一个日益突出的领域。
“纳库姆的大胆令人印象深刻,”挪威特隆赫姆卡夫系统神经科学研究所的Edvard Moser说,他是2014年诺贝尔奖得主之一。
“这是有回报的——他的做法揭示出了重要的新问题。”
而对于大脑科学家们来说,他们能够从实验室的高度简化的行为中学习到极限,而乌拉诺夫斯基则是“自然神经科学”的先驱。
这些年来,他的竞技场和隧道变得越来越大,越来越复杂,越来越不像人工实验室环境。
接下来将会是一个巨大的迷宫,这将使他的团队能够提出更高级的问题,关于大脑如何应付特殊情况,做出决策,比如选择哪条路进行飞行。
“如果我们想真正了解大脑是如何工作的,我们需要研究动物,做更多的自然任务,”德克萨斯州休斯顿贝勒医学院的神经学家朵拉·安格拉基(Dora Angelaki)说。
“我们中越来越多的人终于开始意识到这一点。”
2007年,乌拉诺夫斯基在魏茨曼研究所开设了自己的实验室,当时他正在完成自己的环形飞行路线。
1973年,当他只有四个月大的时候,他的家人从莫斯科移民到以色列,并在雷霍沃特定居下来。
孩提时代,乌拉诺夫斯基在魏茨曼的亚热带花园玩耍,参加为当地的儿童和年轻人举办的科学活动。
一旦年满18岁,大多数身体健康的以色列人就会被强制服兵役。
但乌拉诺夫斯基不想在16岁高中毕业时失去学习动力,所以他在特拉维夫大学(Tel Aviv University)上了一门为期三年的物理课程——尽管这意味着他要推迟服兵役,因此服役期更长。
他的努力证明是富有成效的。除了接受普通的军事训练之外,他还因为物理背景而进入了研发部门。
在过去的五年里,他学会了一些技术技能,比如设计高科技仪器和编程,这些技术后来被证明在设计竞技场和蝙蝠的传感器方面是无价的。
军队甚至允许他休学一段时间,以支持他对生物学日益增长的兴趣。
后来他离开军队,立志成为一名神经学家,并在耶路撒冷的希伯来大学攻读博士学位,研究猫的大脑如何处理听觉信号。
他发现听觉神经元都有自己的记忆类型,并一头扎进了大量的记忆文献中,在那里他发现了导航的重叠领域(动物必须记住他们去过的地方才能导航,所以记忆和导航在大脑里由相同区域来处理,这不是个偶然)。
这一领域主要研究的是地面大鼠和老鼠,它们的导航经验相对容易测量,因为它们可以在实验室的小盒子里乱窜。
但是不同的动物在垂直移动时如何看待世界——游泳、爬树或飞翔——这个问题并没有得到认真的解决。
乌拉诺夫斯基决定,为了更全面地研究大脑复杂的导航代码,他需要一种哺乳动物,这种哺乳动物的寻路经验大多是三维的,这让他找到了唯一会飞的哺乳动物:蝙蝠。
他加入了马里兰大学的蝙蝠实验室,以了解更多的生物。
他发现了与啮齿类动物导航模型的一些相似之处,发现蝙蝠也使用特殊的细胞来四处寻路。
2007年,乌拉诺夫斯基在魏茨曼拥有了自己的蝙蝠实验室和一个终身职位。
乌拉诺夫斯基是一个沉稳的人,但当他谈到蝙蝠时,他的淡定态度就被打破了。他的声音提高了几分贝,他的眼神也亮了起来。
在西方,人们对这种黑夜中的生物怀有恐惧——在好莱坞电影中,当女主角走进一幢黑暗的建筑,蝙蝠冲了出来,你就知道会有坏事发生。
他说,这种恐惧是错误的。“在中国,蝙蝠被认为是好兆头。”
20世纪70年代,伦敦大学学院的约翰·奥基夫(John O 'Keefe)发现,老鼠的大脑有一种清晰的方式知道自己身在何方,神经科学家们就被这种方式迷住了。
当奥基夫将电极放置在大脑的海马状突起区域时,他发现只有当老鼠在其封闭区域的特定位置时,神经元才会发出信号,从而形成一种认知图谱。
他称之为“方位细胞”。
近30年后,同样在卡夫利研究所工作的Edvard Moser和May-Britt Moser,在附近的内颅皮层中发现了另一种寻找路径的细胞:网格细胞。
这些细胞组成了一个大脑代码,使动物能够追踪其在空间中的相对位置,就像一个微型的全球定位系统(GPS)。
两位获奖者与奥基夫分享了2014年诺贝尔奖;他们和其他科学家也在海马区发现了其他类型的导航细胞,包括那些对头部方向有反应的,或者对边界有反应的,像是墙壁。
几乎所有的这些发现都来自于老鼠:动物们——可能是用后腿站起来嗅,或者不小心从架子上掉下来——都是在水平线上。
1998年,美国国家航空和宇宙航行局(NASA)的航天飞机在失重状态下,用植入电极的方法对这些老鼠进行了一次富有想象力的尝试。
对于乌拉诺夫斯基来说,蝙蝠的优点是超出了以前动物实验的范围,具有描绘三维地图的能力:他想与野生动物合作,以更好地描绘自然行为。
他开始认为,高度受控的实验室实验,对于理解神经元的一些基本特性是至关重要的,需要进行现实检验。
他说:“我们对所有这些细胞如何共同作用来绘制动物在野外生存的环境还知之甚少。”
因此,他推断,从野外捕获并在不那么紧张的环境中飞行的蝙蝠是理想的研究对象。
此外,乌拉诺夫斯基相信,在实验室啮齿类动物以外的其他地方研究这个系统,将有助于识别哪些行为会跨越物种。
Edvard Moser认为在许多物种中研究同样的技能是很重要的。
“了解解决同一问题的不同方法,将有助于我们大致了解包括人脑在内的大脑是如何工作的。”
在乌拉诺夫斯基将他的想法付诸实践之前,他必须找到一种合适的蝙蝠,检查它是如何探索自然环境的,最具挑战性的是,设计仪器从蝙蝠和大脑中收集数据。
老鼠在小笼子里跑来跑去的大脑数据通常是通过植入电极获取的,然后通过电缆传输到电脑上。
“很明显,这在飞行中的蝙蝠身上是行不通的。”乌拉诺夫斯基说。
他开始设计无线GPS和电生理学设备,这些设备小到可以让蝙蝠携带。他说,这是一个技术上的挑战,如果没有他在仪表和软件方面的陆军训练,他可能不会成功。
他的GPS记录器是一种5平方厘米的装置,重量为8克。
他的神经记录仪有16个细长的电极,每一个比人的头发还细,重量只有7克。它的灵敏度足以记录几个神经元的活动,并且可以存储许多小时的数据。
这些设备虽然很小,但对许多蝙蝠来说太重了,无法携带。于是,他决定使用埃及果蝠(Rousettus aegyptiacus)。
它是普通实验室老鼠的十倍大,在以色列很常见。
乌拉诺夫斯基说:“这是我的微型化方法中技术含量低的部分——选择一个更大的蝙蝠。”
有些蝙蝠是不易驯养的,但他说,埃及果蝠“很容易驯养,而且很好相处”。
每年有几次,他拿起一个巨大的渔网,出发去捕蝙蝠,捕捉栖息在废弃建筑里的蝙蝠,或者在Judean hills的山洞里采集。
他最早的一个实验开始于2008年,目的是找出他的蝙蝠在自己的设备下选择飞行的距离。
他说,人们对蝙蝠的自然习性知之甚少,所以他需要收集一些基本信息。
他给35只蝙蝠配备了GPS记录器,发现它们每天晚上要飞15公里甚至更多,以寻找晚餐——记住一个特别的果实累累的树的确切位置。
他还在实验室里建造了飞行舱。最大的是约6×5×3米,接近一半大小的壁球场,装饰着相机,便于蝙蝠挂在上面的着陆球,还有喂养站,在那里它们可以得到水果。
房间里笼罩着金属和一层黑色的吸音垫,用来屏蔽外界的噪音和电子信号。灯光可以从昏暗调到非常昏暗。
在隔壁的控制室里,蝙蝠就像在屏幕上移动的小光点一样出现。每只蝙蝠都携带一个红色发光二极管(LED),当它们在房间里飞来飞去时,摄像头会跟踪它们。
他们的大脑活动被一个神经记录仪监测,该记录仪的电极通过手术植入海马体,其外部硬件用小螺丝固定在颅骨上。
摄像机和记录器使乌拉诺夫斯基能够将神经元的活动与蝙蝠在太空中的精确位置联系起来。
他还探究了蝙蝠的社会世界的影响。
当他把一只同伴蝙蝠放进飞行室内时,他发现被监控的蝙蝠体内有“社交场所细胞”,可以追踪同伴的位置。
他曾想象过这种细胞一定存在于大脑的某个地方——蝙蝠显然需要知道它们的同伴以及它们的捕食者在哪里——但没想到它们一定会出现在海马体中。
他现在正在观察两只或三只蝙蝠的大脑如何记录多达十只蝙蝠在大飞行室内共同生活几个月的社会互动。
但乌拉诺夫斯基的问题是,在更自然的行为中,这组导航细胞如何在飞行室外执行。
在野外监测蝙蝠的位置是不可能的——摄像机也没有用,因为蝙蝠的活动范围太大,GPS也不能提供足够高的分辨率——因此乌拉诺夫斯基认为人工隧道是最好的选择。
当蝙蝠在200米长的隧道中飞行时,他可以利用蝙蝠身上的一个小信号装置和一套15个天线间隔放置在结构外以接收它的无线电传输,来监视它的准确位置。
每个天线将其计算的距离从信号标签通过Wi-Fi发送到隧道入口的工作站,在那里,蝙蝠的全三维运动轨迹被重新创建。
整个建造工程花费了大约90万以色列谢克尔(250 000美元)。
从蝙蝠的角度来看,穿越隧道比15公里的夜间捕猎要容易得多。但乌拉诺夫斯基的研究小组试图重现大脑用来导航的一些特征。
研究生Tamir Eliav收集了各种各样的物体,并在隧道中间隔分散开来,让蝙蝠在它们的内部地图上作为固定的点。
在昏暗的LED灯光下,沿着隧道的长度走过去,经过一个旧抽屉柜和一个生锈的自行车架,感觉就像置身于一个艺术装置之中。
自2016年3月首次飞行以来,Ulanovsky和他的学生们收集了来自不同蝙蝠的200多个神经元的数据。
这些早期的数据暗示了有趣的见解。
例如,乌拉诺夫斯基发现,单个细胞可以在一个小区域的一个位置活跃,也可以在一个大区域的一个完全不同的位置活跃,这表明方位细胞可能代表多个空间尺度,而不仅仅是一个特定的尺度。
研究人员未能在小范围的实验中发现这种模式。
乌拉诺夫斯基需要更多的数据来证实这一点,但这将符合一些理论家的预测。
乌拉纳夫斯基说:“如果所有的方位细胞都记录小的、实验室大小的方位,那么海马区就不会有足够的神经元来单独覆盖蝙蝠所经过的距离,因此,某些地方的细胞对多种尺度做出反应是有道理的。”
这促使他设计了一个更大更好的隧道。
今年早些时候,一个私人赞助者提供了建造一条长达一公里的隧道所需的900万谢克尔的一半,隧道的位置更密集,有更多的有线天线。
这将允许测量更大的地段,更精确的3D定位。
这条隧道将有一个15米长的岔路,让科学家们可以研究相同的神经元对短距离和长距离飞行的反应,以及大脑是如何将这两条不同的隧道整合在一起的。
空调将允许实验在酷热的夏天进行。
Angelaki说,这条隧道和曾经的野生蝙蝠代表了现实世界和实验室之间一个有用的中间地带。他在老鼠和猴子的大脑中研究空间导航和决策。
她说:“像我这样的行为神经科学家越来越意识到,远离过度训练的实验动物大脑是多么重要。”
在典型的实验室实验中,动物被训练成一个非常特殊的,通常是不自然的任务。
她说:“这可能与动物如何进化出大脑连接来优化野外觅食行为没有任何关系。”
和世界上其他地方一样,Angelaki的实验室也开始使用神经记录器来监控更自然的啮齿类行为,比如在笼子里搜寻食物。
她预测,更多的研究人员将开始着眼于自然世界,开展他们的实验。
她说:“在未来五年左右的时间里,结果将开始显现,神经科学实践将发生巨大变化。”
然而,正如Moser所指出的,乌兰诺夫斯基的蝙蝠还没有像在野外找到一棵果树那样聪明。
他说:“在隧道里上下飞行不需要太多的思考。”因此乌拉诺夫斯基正在酝酿一个更大的实验野心。
他正在为一个宽40米、长60米的迷宫寻求资金,这个迷宫的大小略低于足球场的一半,目的是测试蝙蝠的大脑如何探测更复杂的环境,然后计划并决定如何导航。
迷宫将由相互连接的隧道组成,在这些隧道中,蝙蝠不一定总能看到它的目标(通常是一种食物,比如一根香蕉)。
相反,它将不得不依赖记忆和它的认知地图。
乌拉诺夫斯基头脑中有一系列越来越复杂的实验——比如设定多个目标,或者突然阻断蝙蝠记忆的路径。
他对蝙蝠如何在几个目标中选择,或者重新计算路径,或者当蝙蝠迷失方向时细胞如何反应提出了疑问。
“大脑中的矢量会开始疯狂旋转吗?”他疑惑地道,“这些都是我们无法回答的迷人问题。”
蝙蝠是能很好地协助实验的对象。在隧道的一个好天气里,一只蝙蝠可以翱翔数千米,然后才需要休息一下。
“他们是被误解的生物,”乌拉诺夫斯基说,他站在隧道的尽头,凝视着一只刚刚着陆的蝙蝠,显然很温柔。
“它们将有助于科学。”
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