细菌是怎样变成超级细菌的？一切都怪带有抗药性的游离基因

正如我们所知，这是一个充满危险的世界，但危险正在变得越来越大，因为有些危险在不断演化。埃博拉病毒和流感病毒可以适应环境;ISIS可以改变他们的战术;金正恩能扭转乾坤。而现在，专家警告说，我们已经进入了“后抗生素时代”，在此期间，每年将有越来越多的人——成千上万的人——会因感染某种形式的细菌而遭受痛苦和死亡，而这些细菌曾经很容易就可以被抗生素控制。

世界卫生组织认为抗生素抗药性是21世纪最大的威胁之一，世界经济论坛称其为人类健康和全球经济的“潜在灾难”。仅在2011年，对多种药物具有抗药性的金黄色葡萄球菌就造成了美国1.1万多人死亡，而金黄色葡萄球菌加上另外一种耐药细菌，在全球范围内每年令成千上万的人丧生。

这到底是怎么发生的呢?综合达尔文的自然选择(用抗生素攻击一群细菌，适者生存)和最近发现的进化机制，这种现象是如此地违反直觉，以至于查尔斯·达尔文从来没有想到过：水平基因转移，这意味着基因在细胞边界上横向移动——在个体之间，物种之间，甚至生物王国之间。20世纪50年代的一位研究人员将其称为“感染性遗传”。基因组测序表明，这种DNA水平转移在生命史上具有深远的意义，在细菌中尤其常见，对耐抗生素基因的传播具有很大意义。”

上世纪60年代初，一位名叫Tsutomu Watanabe 的日本科学家预见到了这一点。在与日本同事合作多年后，他于1963年发表了一篇英文论文，并采用了更早的说法，将抗生素抗药性现象称为“感染遗传的一个例子”。

日本的研究始于二战后，以应对不断增加的细菌性痢疾病例。战后卫生和卫生服务的匮乏、混乱和破坏状况可能加剧了这一问题，但其直接原因是志贺氏菌属细菌的感染，对于这种感染首选的治疗方法是磺胺类药物，而当志贺氏菌株对它们显示出抗药性时，医务人员转而使用新的抗生素，如链霉素和四环素。

到1953年，志贺氏菌株开始对这两种抗生素显现出抗药性。然而，每种菌株对只一种药物具有抗药性，它仍然可以被抗生素阻止。1955年，一名从香港回来日本妇女得了痢疾，她粪便中的志贺氏杆菌对多种抗生素都有抗药性。从那时起，抗药性传播得很快。在20世纪50年代末，日本爆发了一场痢疾，起因是志贺氏菌对四种抗生素产生了抗药性，即磺胺类药物、链霉素、四环素和氯霉素。

“纠缠”研究

《国家地理》特约撰稿人David Quammen在2007年10月号的《致命接触》中首次报道了传染病，这篇文章改编自《The Tangled Tree》

当研究人员发现这种现象并不局限于志贺氏杆菌时，警铃响得更响了。从耐药志贺氏杆菌携菌病人中提取的一些大肠杆菌对同一种药物具有抗药性，所以大肠杆菌似乎是共享了抗药的基因。很明显，一整段抗药基因可能就在病人的肠子深处从一种细菌转移到另一种细菌中。这种交流不仅限于志贺氏菌和大肠杆菌，进一步的研究表明，这个基因段在几乎所有的肠道细菌(一个生活在人类肠道内的大型细菌家族)中都可以跨越其他物种之间的界限，甚至从一个属到另一个属。

这一组基因到底为什么能够如此轻易地跨越这些界限呢?Watanabe和他的同事Toshio Fukasawa提出了一个假设：这种基因段是一种游离基因，它们是在细菌细胞内自由漂浮的自主遗传元素，不依附于细胞的单个染色体。游离基因是DNA的一小段，有时像一个小手镯一样呈圆形，独立于细胞的染色体在细胞中存在和复制。它对一些特性进行编码，这些特性在正常生活中可能是不必要的，但在紧急情况下却很有用，比如耐旱或抗毒能力。

Watanabe在1963年的一篇论文中向科学界宣称他和Fukasawa已经用日语发布过的发现：对链霉素和其他三种抗生素的多重耐药性被编码在一个游离基因上。这个游离基因解释了无害的细菌(如普通大肠杆菌)是如何在一眨眼的时间内将多种抗生素耐药性的基因跨物种传递给危险的细菌(如痢疾志贺杆菌)的。“游离基因”这个词后来被同义词“质粒”取代。科学家们现在认识到质粒是一种将耐药基因(有时是多种耐药的整段基因)从一种细菌转移到另一种细菌的主要机制。

最近最令人警醒的进展之一是，两年前一个中国科学家小组宣布，他们在从猪身上分离出的大肠杆菌菌株中发现了一种对粘菌素产生耐药性的基因。粘菌素是坚持到最后的抗生素，同时也被称为是“对人类医学至关重要”的抗生素。他们将这种基因命名为mcr-1，使他们的发现特别令人不寒而栗的是mcr-1以质粒为载体，这意味着它可以通过水平转移从一种细菌传递到另一种细菌。

在中国宣布这个发现后不久，一系列来自其他组织科学家的出版物宣称他们也发现mcr-1基因，在一个 83岁瑞士男人尿液细菌的质粒中，在丹麦的鸡肉里，在佛兰德斯的小猪上，在柬埔寨住院儿童的粪便里，和其他地方。这意味着粘菌素可能很快也会对多种抗多药细菌无效。

与此同时，Tsutomu Watanabe的影响已经深入人心。一位名叫Stuart B. Levy的年轻美国人，从医学院休假去参加一个研究项目，听说了Watanabe的情况，并在1962年安排在东京庆应义塾大学Watanabe的实验室里工作了几个月。这是一个培养性的经历。

Stuart B. Levy现在已经是塔夫茨大学医学院的一名教授，也是国际知名的抗生素使用、过度使用和耐药性方面的权威。他的办公室就在波士顿唐人街旁边，一栋土褐色的大楼八楼处，当我去他的办公室拜访他时，他回忆起了Watanabe的往事。

“我们在没有空调的实验室工作，”Levy说，“天气非常非常热，又炎热又潮湿。”Levy的实验台在楼上，从那里往下看，他可以看到Watanabe教授穿着短袖在做实验，“因为实在是太热了”。时不时有人会拿出一根软管，向教授喷水，好让他凉快一点。Watanabe是个矮小的男人，比Levy矮一两英寸，但是能说的一口好英语，对学生和博士后的态度也很直率。他会和年轻的同事们一起骑着自行车在校园里转悠，有时晚上还会带几个人去酒吧唱卡拉ok。在去费城参加科学会议的一次旅程中，Watanabe和Levy的父母住在一起，Levy的父母就在费城附近。“我很高兴，”Levy说，“因为我以一种奇怪的方式崇拜着他。”他是一位充满活力的导师，一位专注而有尊严的日本科学家。Watanabe后来怎样了?我不禁想。

“他死于胃癌，”Levy说。“他大概40多岁，50出头。”

在完成他的医学研究后，Levy一生都在努力保护世界不受超级细菌的侵害。1992年，他出版了一本名为《抗生素悖论》的书，这个悖论就是：在20世纪，这些药物让人类的生活变得更好、更长寿，同时也通过迫使细菌适应进化的挑战，使我们的细菌敌人变得更加强大。Levy写道，在Watanabe时代，依靠质粒传播的抗药基因“让微生物学家和医学科学家看到了基因传播前所未有的广度”。

当时人们还没有广泛地理解其含义，现在人们已经理解了，并且正以基因横向传播的速度席卷全球。