抗癌药物epacadostat遭遇溃败 引发重新思考免疫疗法的测试方法

曾经被视为很有希望的抗癌药物遭遇令人震惊的失败后，让一些研究人员认为，该领域对推出免疫系统的疗法的接受速度太快了。

这种药物，名为epacadostat，可阻断一种名为IDO的蛋白质，如果不加以控制，它会抑制免疫细胞。早期试验表明，当与现有的治疗方法相结合时，这种药物可以成为抵抗某些晚期癌症的有力武器，从而增强身体对肿瘤的免疫反应。但在药物未能显示出疗效后，4月份针对epacadostat的大型对照研究停止了。

现在，一位帮助进行药物首次试验的研究人员表示，该药物投入大型临床研究的时间过早，对于其他正在开发的癌症免疫疗法也是如此。 “人们现在问我，'现在让你兴奋的是什么?'”伊利诺伊州芝加哥大学的肿瘤学家杰森·卢克说，他上周在华盛顿特区癌症免疫治疗学会会议上表达了他的担忧。 “我说，'不幸的是，很少，甚至没有，'因为几乎所有这些都做得不好。”

来自特拉华州威尔明顿Incyte公司epacadostat小型试验的早期数据让研究人员兴奋不已。卢克回忆起一位患有晚期癌症的试验参与者，他非常虚弱，以至于他很难前往诊所。从第一次开始，该男子表现出改善。但卢克现在将这些改善归因于试验中与epacadostat一起进行的治疗：一种名为pembrolizumab的批准免疫疗法，由新泽西的Merck制造。

4月份Incyte和Merck报告称，更大规模的epacadostat和pembrolizumab试验失败后，其他公司宣布停止自己的项目，开发阻断IDO蛋白的抗癌药物。卢克说， “该领域已完全消失了。”他指出，有超过1,000名参与者参加了各种IDO抑制药物的研究。

纽约Memorial Sloan Kettering癌症中心的癌症免疫学家Felipe Campesato说，这种失败应该给其他癌症研究人员敲响警钟。 “我们可以将这一挑战视为改进的机会，也许是该领域的一个转折点。”

得到教训

回顾过去，卢克说，科学家对epacadostat的作用机制并不十分了解。他们也没有找到可以选择最有可能对治疗做出反应的参与者进行测试。有关epacadostat单独发挥作用的数据很少，并且在没有对照组的临床研究数据的基础上将药物转入大型试验。

“我们偏离原轨太远了。”卢克说。 “我认为我们只是对药物开发的基本原则失去了兴趣。”

现在，他担心其他癌症药物和免疫疗法的组合正在进入大型临床试验阶段。在华盛顿特区的会议上，研究人员展示了一种名为NKTR-214的实验性药物的数据，这种药物是由加州旧金山的Nektar公司生产的。在一项小型初始试验中，当与另一种免疫疗法相结合时，该药物在63%的参与者中产生了反应。但是，在稍微大一点的试验中，反应率降至53%。

Nektar正在开展一项大型随机临床试验，该试验可用作批准申请的一部分。卢克希望这种药物能够很好地运作，但是他从IDO的经历中看到了一些类似的警告信号。

Nektar的首席科学官Jonathan Zalevsky说，NKTR-214试验的数据与测试批准的免疫疗法组合的试验数据相当，且副作用更少。他补充说，在NKTR-214联合治疗的临床试验中，24%的参与者已经看到他们癌症的所有迹象都消失了。

科罗拉多州波士顿投资银行Cowen的分析师Chris Shibutani表示，公司急于进行大规模临床试验的部分原因是，下一个开发免疫治疗药物的激烈竞争，他研究了制药公司的研发支出。 “我们认为免疫肿瘤学显然是生物制药领域最为关注的焦点。”他说，“竞争正在滋生这种紧迫程度，并且在某种程度上，行业趋势非常激进，存在过于激进的风险。”

Shibutani指出，与epacadostat一样，NKTR-214迄今仅在临床试验进行过测试，缺乏对照组。在过去，研究人员通常会在进行大规模试验之前进行一项小型对照研究。但他说，公司越来越多地采用更快、更小、不受控制的试验，因为研究人员、公司和监管机构都在努力将医学发现更快地转化为临床研究。

卢克说，这种速度需要与严谨相平衡。 “我们仍然想要快速前进，”他说，“但我们只是想以一种我们认为有科学依据的方式快速前进。”