首创！SEMA4D抗体pepinemab联合Bavencio治疗肺癌获成果

国外研究人员首创用SEMA4D抗体pepinemab联合Bavencio治疗肺癌，获得了惊喜的成果。

根据CLASSICAL-Ib / II期肺癌的中期分析，Pepinemab（VX15 / 2503）加上avelumab（Bavencio）已显示出抗肿瘤活性的初步信号，且具有良好的耐受性。

近日，在奥兰多举行的由美国临床肿瘤学会（ASCO）与癌症免疫治疗学会（SITC）共同举办的2020年临床免疫肿瘤学专题研讨会（ASCO-SITC）上，公布了这项分析的结果。

Pepinemab是一种首创（first-in-class）人源化单抗，是一种靶向并阻断臂板蛋白4D（SEMA4D）信号传导活性的药物。利用这种药物，可能会克服免疫排斥和髓样抑制的耐药机制。当抗SEMA4D药物与免疫检查点抑制剂（包括抗CTLA-4、抗LAG3、抗PD-L1、抗TGFβ）联合使用时，它具有增强的T细胞浸润性和活性，并已证明可在临床前动物模型中可以带来持久的肿瘤消退。

（上图说明了pepinemab作用机制）

SEMA4D与肿瘤微环境中位于髓样细胞上的神经丛蛋白（plexin）受体结合。当SEMA4D蛋白被阻断时，它消除了SEMA4D屏障。一旦突破屏障，炎症性树突状细胞和促炎性抗原呈递细胞就会迁移并浸润到肿瘤中。

据悉，SEMA4D通常调节某些细胞的运动和分化，包括免疫系统和血管系统的细胞。在临床前肿瘤微环境中，炎性细胞和肿瘤细胞表达SEMA4D调节髓细胞和淋巴细胞的浸润、空间分布和活性。

“对于癌症免疫疗法，SEMA4D抗体似乎确实与各种检查点抑制剂具有协同作用，”佛罗里达州坦帕市莫菲特癌症中心的医学肿瘤学家迈克尔·沙菲克（Michael Shafique）医师在会上介绍了该发现。

在上述的中期分析中，有29名可评估的患者在免疫治疗（IOF）期间或之后肿瘤进展。在分析时，有2名患者确认了部分缓解（PR），有15名患者出现了疾病稳定（SD），从而得出疾病控制率为59％。

在21例未经免疫治疗（ION）的可评估患者中，有5例经历过PR，12例病情稳定（SD），疾病控制率（PR+SD）为81%；3例患者持续临床受益≥1年、7例持续临床受益≥6个月。

截至数据截止，PR和SD患者中有79％的PD-L1呈阴性或低水平。

对治疗前和治疗中活检的探索性分析显示，接受pepinemab+avelumab联合治疗的大多数肿瘤中观察到了CD8+T细胞密度增加。肿瘤中CD8+T细胞密度增加似乎与治疗反应对应。在所分析的来自PR或SD患者的10/11活检中观察到肿瘤消失或极大地缩小。有趣的是，在所分析的来自4/5例PR患者和3/6例SD患者的活检中没有检测到肿瘤。

对于研究设计的Ib期部分，共有12例ION患者接受了剂量递增的pepinemab和10mg/kg剂量avelumab治疗，每2周一次。其中，3例接受了5mg/kg剂量pepinemab、6例接受了10mg/kg剂量pepinemab、3例接受了20mg/kg剂量pepinemab。在II期研究设计中，每2周对10mg/kg的Pepinemab单抗和10mg/kg的avelumab单抗进行剂量扩展，以治疗32例IOF患者（IO初治，先前未接受过免疫治疗）和18例ION患者（IO失败，先前接受免疫治疗期间或之后肿瘤发生进展）。

CLASSICAL-Lung试验的主要目的是安全性、耐受性以及确定用于剂量扩展的推荐II期剂量。次要目的包括功效、免疫原性、药代动力学和药效学。鉴定活性候选生物标记物还有一个探索性目标。

参与此次研究的全部62位患者的中位年龄为66岁（范围：30-85岁），其中55％的患者年龄≥65岁。男性占研究对象的60％，所有患者中的92％是白人。患者的ECOG表现状态为0（24％）或1（76％），而除1（98％）以外的所有患者在筛查时均处于IV期疾病。有63％的腺癌组织学患者，其余为鳞状细胞非小细胞肺癌。

在Dako 73-10 pharmDx分析中，患者的PD-L1状态在研究中有所不同。43％的患者有1％至49％的PD-L1表达，而37％的患者无PD-L1表达。在高表达人群中，有18％的人群表达了50％至79％的PD-L1，而2％的人群表达了≥80％。 11名患者没有可用的PD-L1状态。

该组合未发现主要安全信号，迄今为止，该研究在所有剂量水平的患者中均耐受良好。在升级群组中接受10 mg/kg Pepinemab单抗和10 mg/kg avelumab单抗的患者，存在1种剂量限制性毒性，即3级肺栓塞。不良事件（AE）已解决，并且在该患者或其他任何患者中均未复发。

对于研究中的所有参与者，最常见的与治疗相关的AE是1级或2级疲劳、发热或发冷。扩展队列具有免疫相关性肌炎和免疫介导的肺炎的两种免疫相关不良事件（AE）。到2020年1月14日，研究人员尚未报告任何与该组合相关的死亡，也没有担心该组合的整体免疫原性。

这些结果证实，SEMA4D抗体pepinemab扭转了肿瘤微环境（TME）中的免疫平衡，克服了免疫排斥和髓样抑制。

文章来源：Pepinemab and Avelumab Combination Shows Positive Signs at Interim Analysis for NSCLC，https://www.targetedonc.com/news/pepinemab-and-avelumab-combination-shows-positive-signs-at-interim-analysis-for-nsclc