AI成超级抗生素“发现者”！短短几天从1亿分子中筛出 可杀死多种致病细菌

麻省理工学院的研究人员使用机器学习算法，确定了一种功能强大的新型抗生素化合物。在实验室测试中，该药物杀死了许多世界上最严重的致病细菌，包括一些对所有已知抗生素具有抗性的菌株。它还清除了两种不同小鼠模型中的感染。

该计算机模型可以在短短几天内筛选出一亿多种化学化合物，其设计目的是通过与现有药物不同的机制，挑选出可以杀死细菌的潜在抗生素。

麻省理工学院医学工程与科学研究所泰米尔医学工程教授James Collins表示：“我们希望开发一个平台，使我们能够利用人工智能的力量引领抗生素药物发现的新时代。 “我们的方法揭示了这种令人惊奇的分子，可以说它是已发现的更强大的抗生素之一。”他表示。

在他们的新研究中，研究人员还发现了其他几种有希望的抗生素候选者，他们计划进一步进行测试。他们认为，该模型还可以用于新药的设计，这是基于它所学到的能够使细菌杀死细菌的化学结构的信息。

“机器学习模型可以在计算机上探索大型化学空间，而这些空间对于传统的实验方法而言可能是非常昂贵的，”麻省理工学院计算机科学与人工智能实验室（CSAIL）的电子电气工程与计算机科学教授Regina Barzilay表示。

但如今，研究者开发了一种可以预测抗生素分子活性的深度学习方法，从超过1.07 亿种分子中识别出了强大的新型抗生素分子——halicin。halicin 可以对抗多种细菌，如肺结核以及被认为无法治疗的菌株。

这项研究上周已于2月20日发表在生命科学顶级期刊《细胞》（Cell）杂志上，其资深作者是麻省理工学院的Abdul Latif Jameel，卫生健康机器诊所的教职研究员Barzilay和Collins。该论文的第一作者是麻省理工学院以及麻省理工学院和哈佛大学博德学院的博士后乔纳森·斯托克斯（Jonathan Stokes）。

在过去的几十年中，人们很少开发出新的抗生素，并且大多数新批准的抗生素大多仅是现有药物的变体。当前用于筛选新抗生素的方法通常成本高得惊人，需要大量的时间投入，并且通常局限于化学多样性的狭窄范围。

柯林斯说：“我们正面临着越来越多的关于抗生素耐药性的危机，这种情况是由于越来越多的病原体对现有抗生素产生了耐药性，以及生物技术和制药行业对新型抗生素的贫血管道造成的。”

为了寻找完全新颖的化合物，他与Barzilay、Tommi Jaakkola教授以及他们的学生Kevin Yang、Kyle Swanson和Wengong Jin进行了合作，他们以前已经开发了机器学习计算机模型，可以训练这些模型来分析分子的结构。可以使它们具有特定的特性，例如杀死细菌的能力。

使用预测性计算机模型进行“insilico”筛查的想法并不新鲜，但是直到现在，这些模型还不足以准确地转化药物发现。以前，分子被表示为反映某些化学基团存在与否的载体。但是，新的神经网络可以自动学习这些表示，将分子映射到连续的向量中，这些向量随后用于预测其特性。

在这种情况下，研究人员设计了他们的模型，以寻找能够使分子有效杀死大肠杆菌的化学特征。为此，他们在大约2500个分子上训练了该模型，其中包括大约1700种FDA批准的药物以及800种具有不同结构和广泛生物活性的天然产物。

对该模型进行训练后，研究人员在Broad Institute的Drug Repurposed Hub（约6,000种化合物的库）中对其进行了测试。该模型选出了一种分子，该分子被认为具有很强的抗菌活性，并且化学结构不同于任何现有的抗生素。使用不同的机器学习模型，研究人员还表明该分子可能对人体细胞具有低毒性。

受到《2001年：太空漫游》描绘的虚构人工智能系统启发，研究人员决定将这种分子称为halicin，此前已对其进行了可能的糖尿病药物研究。研究人员针对从患者身上分离并在实验室培养皿中生长的数十种细菌菌株进行了测试，发现它能够杀死许多对治疗有抵抗力的细菌，包括艰难梭菌、鲍曼不动杆菌和结核分枝杆菌。该药物对他们测试的每个物种都起作用，除了铜绿假单胞菌（一种难以治疗的肺病原体）外。

为了测试盐蛋白在活体动物中的功效，研究人员将其用于治疗感染鲍曼不动杆菌（baumannii）的小鼠，鲍曼不动杆菌是一种细菌，感染了驻扎在伊拉克和阿富汗的许多美军士兵。他们使用的鲍曼不动杆菌菌株对所有已知的抗生素都有抗药性，但是使用含盐蛋白的药膏可在24小时内完全清除感染。

初步研究表明，halicin通过破坏细菌在细胞膜上维持电化学梯度的能力来杀死细菌。除其他功能外，此梯度对于产生ATP（细胞用来存储能量的分子）是必不可少的，因此，如果梯度破裂，细胞将死亡。研究人员说，这种杀伤机制可能会使细菌难以产生抗药性。

“当您处理可能与膜成分相关的分子时，细胞不一定会获得单个突变或几个突变来改变外膜的化学性质。类似的突变往往要复杂得多。不断进化，”斯托克斯说。

在这项研究中，研究人员发现，在30天的治疗期内，大肠杆菌对halicin没有产生任何抗性。相反，细菌在1-3天内开始对抗生素环丙沙星产生抗药性，并且在30天后，细菌对环丙沙星的抗药性是实验开始时的200倍。

研究人员计划与制药公司或非营利组织合作，进一步研究halicin，以期将其开发用于人类。

优化分子

在鉴定了halicin之后，研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子，该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间，就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。

在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性，其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。

研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能，从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。

在鉴定了halicin之后，研究人员还使用他们的模型筛选了从ZINC15数据库中选择的超过1亿个分子，该数据库在线收集了约15亿种化合物。该筛选仅用了三天时间，就鉴定出了23种与现有抗生素在结构上不同并且预计对人细胞无毒的候选物。

在针对五种细菌的实验室测试中，研究人员发现其中八种分子具有抗菌活性，其中两种具有强大的功能。研究人员现在计划进一步测试这些分子，并筛选更多ZINC15数据库。

研究人员还计划使用他们的模型来设计新的抗生素并优化现有的分子。例如，他们可以训练模型以添加使特定抗生素仅针对某些细菌的功能，从而防止其杀死患者消化道中的有益细菌。

参考来源：

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/02/200220141748.htm

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)30102-1

http://news.mit.edu/2020/artificial-intelligence-identifies-new-antibiotic-0220