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又一治疗选择!研究人员开发出试验性药物 可“切断”新冠病毒入侵细胞通道

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 Evelyn Zhang • 2020-04-03 11:48:14 来源:前瞻网 E4402G0
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由不列颠哥伦比亚大学研究人员约瑟夫·潘宁格博士(Dr. Josef Penninger)领导的一个国际小组,近日发现了一种试验药物,该药物可有效阻断新冠病毒入侵感染宿主的细胞通道。

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这项发现于最新发表在《细胞》子刊CellPress上,有望成为一种能够阻止新型冠状病毒早期感染的治疗方法。截至4月2日,这种冠状病毒已经影响了981,000多人,并夺走了全球超过50,000人的生命。

新冠病毒入侵

这项研究提供了对新冠病毒及其在细胞水平上相互作用的关键方面的新见解,以及该病毒如何感染血管和肾脏。

UBC医学系教授、生命科学研究所所长,加拿大150遗传学研究所功能遗传学教授潘宁格(Penninger)说:“我们希望我们的结果对治疗这种史无前例的大流行的新型药物的开发产生影响。” 

这项工作源于学术研究人员和公司之间的默契合作,研究团队阵容也挺豪华:包括温哥华STEMCELL Technologies的Ryan Conder博士的胃肠道小组,西班牙的Nuria Montserrat,多伦多的Haibo Zhang博士和Art Slutsky博士,尤其是瑞典的Ali Mirazimi的感染生物学团队。

研究团队经过几个星期的攻关,对新冠肺炎的病理有了更深入细致的理解,并终于得出一种突破性的治疗选择。

该团队于2020年2月上旬分离了来自瑞典一名确诊患者的鼻咽样本中的新冠病毒样本。在Vero E6细胞上成功培养后,通过下一代测序对分离的病毒进行测序。电子显微镜显示了新冠病毒分离株的病毒颗粒形状(图1A)。系统发育分析表明该病毒属于A3包覆病毒(图1B)。

新冠病毒入侵

(图1)

hrsACE-2可以剂量依赖性方式抑制新冠感染

hrsACE2已通过临床1期和2期测试(Khan等,2017),并被考虑用于治疗COVID-19(Zhang等,2020b)。由于ACE2是SARSCoV-2受体,因此研究团队想提供直接证据,证明临床级hrsACE2确实可以干扰SARS-CoV-2感染。为此,他们用不同数量的SARS-CoV-2感染了Vero-E6细胞(用于SARS-CoV-2分离的细胞):103个噬菌斑形成单位(PFU; MOI 0.02),105个PFU(MOI 2)和106 PFU(MOI 20)。病毒RNA作为复制标记,从细胞中纯化并通过了qRT-PCR测定(图2A)。结果显示,在存在hrsACE2的情况下,在1个小时内感染细胞,然后在不使用hrsACE2的情况下进行洗涤和温育,可在感染后15小时显著抑制Vero-E6的SARS-CoV-2感染(图2A)。

新冠病毒入侵

(图2)

这些数据证明hrsACE2抑制病毒附着于细胞。值得注意的是的是,正如中和剂所预期的那样,这种抑制作用取决于接种物中病毒的初始量和hrsACE2的剂量(图2A),从而建立了剂量依赖性。与hsrACE-2相反,以与hrsACE2相同的方式产生的等效小鼠重组可溶性ACE2(mrsACE2)却不能抑制感染(图2B)。

最后,研究人员们进行了实验,在hrsACE2或mrsACE2存在的情况下,用SARS-CoV-2细胞感染了15小时,以捕获在15小时内可能感染的任何新产生的病毒颗粒相邻细胞。结果,他们又观察到:在存在hrsACE2(图2C)但不存在mrsACE2(图2D)的情况下,病毒感染显著减少。值得注意的是,在监测的15小时内,添加人或小鼠rsACE2对Vero-E6细胞不会形成病毒感染。这些数据表明,hrsACE2在体外可显著减少SARS-CoV-2感染。

hrsACE-2可抑制人类毛细血管类器官、肾脏类器官的新冠病毒感染

为了验证这一假设,研究人员们从诱导性多能干细胞(iPSC)中建立了人类毛细血管类器官(图3A),并使感染上SARS-CoV-2分离株。值得注意的是,这些类器官与人毛细血管非常相似,具有管腔、CD31 +内皮层、PDGFR +周细胞覆盖以及基底膜的形成。在初次SARS-CoV-2暴露后第3天和第6天,通过qRT-PCR分析了毛细管类器官的病毒RNA的存在。感染后,可以检测到血管类器官中的病毒RNA,病毒RNA从感染后的第3天到第6天持续增加(图3B),表明SARSCoV-2出现了活跃复制。感染后第6天,收集的感染类器官的上清液可以有效感染Vero E6细胞(图3C),表明感染的毛细管类器官产生了子代病毒。

新冠病毒入侵

(图3)

重要的是,他们发现添加hrsACE2可以显著减少工程化人类血管的SARS-CoV-2感染(图3D)。监测3天后,添加人或小鼠rsACE2对人得血管不会产生感染。这些数据表明,人类毛细血管类器官可以被SARS-CoV-2感染,并且hrsACE2可以显著抑制这种感染。

研究人员们也在肾脏类器官的单细胞分析中获得了同样的发现。

APN01药物的诞生

ACE2是细胞膜表面的一种蛋白质,现在已成为这一暴发的核心阶段,它是新冠病毒突糖蛋白的关键受体。在早期的工作中,多伦多大学和维也纳分子生物学研究所的Penninger及其同事首先发现了ACE2,并发现ACE2是SARS的关键受体。

尽管新冠肺炎继续在全球范围内暴发蔓延,但由于缺乏经过临床验证的抗病毒疗法,也缺乏在分子水平上专门针对关键新冠病毒受体ACE2的治疗手段,至今科学家们仍在为战胜这场浩劫苦苦煎熬。

“我们的新研究提供了非常需要的直接证据,即一种即将被欧洲生物技术公司Apeiron Biologics进行临床试验测试的称为APN01(人重组可溶性血管紧张素转化酶2 -hrsACE2)的药物,在用于抗病毒治疗中可以发挥效用。”圣迈克尔医院基南生物医学科学研究中心的科学家、多伦多大学教授Art Slutsky博士表示。

在当前研究中分析的细胞培养物中,hrsACE2将冠状病毒载量抑制了1,000-5,000倍。研究人员在人体血管和肾脏的工程复制物中(从人类干细胞中生长出的类生物体)证明,该病毒可以直接感染并在这些组织中复制。

这为新冠危重病例身上出现的多器官衰竭和心血管损害现象提供了新的启发。临床级hrsACE2还减少了这些工程人体组织中的新冠病毒感染。

“使用类器官(organoids)可以让我们以非常敏捷的方式来测试已经用于其他疾病或即将被验证的治疗方法。在这些短暂的时间里,人类类器官可以大大缩短我们用于新药人体测试的时间。”西班牙加泰罗尼亚生物工程研究所(ICREA)教授努里亚·蒙特塞拉特(Núria Montserrat)表示。

研究人员们最新发现,可溶性形式的ACE2可以将病毒“赶走”,这将为新冠肺炎治疗提供一种专门的潜力方案。

参考来源:https://medicalxpress.com/news/2020-04-trial-drug-significantly-block-early.html

https://www.cell.com/pb-assets/products/coronavirus/CELL_CELL-D-20-00739.pdf

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