新冠病毒SARS-CoV-2使用依赖RNA的RNA聚合酶(RdRp)来复制其基因组和转录其基因。近日,一篇发表在BioRxiv上的论文展示了复制形式的SARS-CoV-2 RdRp的低温电子显微结构。
该结构包括病毒蛋白nsp12、nsp8和nsp7,以及超过两轮的RNA模板产物双链。nsp12的活性位点裂解与第一轮RNA结合,并与保守残基介导RdRp活性。
两个nsp8的拷贝结合到裂口的相对侧,并在RNA双链退出时定位。
nsp8的长螺旋延伸沿RNA伸出,形成带正电的“滑动杆”,可能使长冠状病毒基因组的渐进复制成为可能。
(图:SARS-CoV-2 RdRp-RNA复合物的结构。)
研究团队组装并纯化了一个稳定的RdRp-RNA复合物,并收集了单粒子冷冻电子显微镜(cryo-EM)数据。阐明的结构显示了RdRp-RNA相互作用的细节。
nsp8延伸与现有RNA的相互作用可能解释了RdRp的加工性,这是复制冠状病毒和其他病毒家族的很长RNA基因组所必需的。
众所周知,nsp8和nsp7赋予nsp12加工性,而残基K58的突变对病毒是致命的。K58位于nsp8延伸段,与现有RNA相互作用,因此,nsp8的延伸可以被视为“滑动杆”,它沿着聚合酶后部的现有RNA滑动,以防止复制过程中RdRp的过早分离。滑动杆的作用类似于DNA复制机器的“滑动夹子”。
这项研究结果将允许对抗病毒药物如remdesivir使用的抑制机制进行详细分析,后者目前正用于治疗COVID-19的临床试验。
编译/前瞻经济学人APP资讯组
原文来源:
https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.04.27.063180v1
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