全球最大规模新冠尸检！新冠病毒损害内皮细胞 导致凝血和免疫反应异常

位于新冠肺炎（COVID-19）全球大流行中心的西奈山医院的病理学家准备了迄今为止规模最大、最全面的COVID-19患者尸检分析之一，揭示了有关该疾病的许多复杂的新细节。

这一研究于5月22日在医学预印本服务器MedRxiv上发布，题目为“Pathophysiology of SARS-CoV-2: targeting of endothelial cells renders a complex disease with thrombotic microangiopathy and aberrant immune response. The Mount Sinai COVID-19 autopsy experience”，西奈山COVID-19尸体解剖经验，SARS-CoV-2的病理生理学:以内皮细胞为靶点可导致血栓性微血管病变和异常免疫反应的复杂疾病。

“病理学的一个重要贡献是在疾病的生物学和器官损伤的范围，因此，我们决定坚决地执行尽可能多的尸体解剖。”Irene Heinz Given and John LaPorte Given Professor和主席莉莲和Henry M. Stratton-Hans Popper病理学、分子和细胞医学系主任、该研究的作者之一、医学博士Carlos Cordon-Cardo说。

“验尸检查(尸体解剖)是阐明疾病潜在病理生理学的黄金标准。尽管越来越多的文献关注于SARS-CoV-2的临床影响和分子微生物学，但尸体解剖的研究相对较少。”SARS-CoV-2是导致新冠肺炎的病毒。

迄今为止，该小组已在西奈山医院对已死亡的新冠肺炎患者进行了90多例尸检。发表的研究分析了前67个。所有67例患者的大体解剖结果与临床病史和实验室数据相结合。显微镜检查由小组进行，使用特殊的染色，免疫化学，电子显微镜和分子病理学分析。

患者特征和实验室数据

西奈山卫生系统（MSHS）开发出一套综合的多学科策略，以测试、监测和更好地了解其庞大而多样的患者群体中的SARS-CoV-2感染及其相关临床综合征。截至2020年5月6日，临床实验室进行了27,251例SARS-CoV-2检测，产生11,106例阳性结果，对19,471例样品进行了抗体血清学检测，产生了10,529例阳性结果，对3,830例样品进行了细胞因子分析。 

MSHS于3月20日开始对COVID-19阳性患者进行尸检，到2020年4月29日共完成67例。这些患者的年龄从34岁到94岁（中位数69岁）不等，表现出一系列既往病情和症状，包括高血压62.7％，糖尿病40.3％，冠心病31.3％，慢性肾脏病26.7％，哮喘17.9％，心力衰竭14.9％，房颤13.4％，肥胖症11.9％，合并感染10.4％，癌症7.5％，移植7.5％和COPD 6％。

住院时间平均为9.4天，中位数为6天（尚无两名患者的信息）。共有39名患者接受了气管插管，22名患者接受了不进行气管插管的医疗指导，平均插管时间为5天。从入院到死亡的平均时间为9.5天（范围从0到61天）。

4月29日前完成尸检的患者的实验室值是从西奈山数据仓库获得的，其中包括49位患者，在613次独特的实验室测试中具有34,491个实验室值，这些数值与先前报道的一致。炎症相关的标志物，包括铁蛋白（平均水平2,570;参考值30-400 ng / ml），C反应蛋白（平均水平257;参考值0.0-5.0 mg / l），降钙素原（平均水平6.1;参考值< 0.49 ng / ml）和白细胞计数（平均值为15.8，参考值为1.90-8.00x103 /ul）主要由中性粒细胞组成（中性粒细胞与淋巴细胞比率的峰值平均值为36.1，参考值3.2-98.0），高于正常参考值。

细胞因子IL-6（平均峰483.7;参考值0.0-5.0 pg/ml），IL-8（平均峰161.1;参考值0.0-5.0 pg/ml）和TNFα（平均峰32.4;参考值0.0） -22.0 pg / ml）也升高，大多数患者的细胞因子IL-1b仍在参考范围内（平均峰值为2.5；参考值为0.0-5.0 pg / ml）。

80.6%的患者在抗凝治疗中发现凝血能力的改变。尽管进行了抗凝治疗，D -二聚体水平仍持续升高(峰值为8.7 ug/ml)。纤维蛋白原也升高(平均峰值752.4;参考值175 - 450 mg / dl)。血小板减少不常见(血小板平均至少176,000;参考值150000 - 450000 /uL)，只有6/36例患者的值低于100000。虽然可以部分解释为抗凝治疗的存在，在这些病人大多数入院时，没有接受抗凝治疗之前，这些值也超出了正常范围。

新冠病毒对内皮细胞造成损害

COVID-19最初被概念化为主要是呼吸系统疾病，但西奈山的分析详细说明，它还会对衬在血管（内皮）上的细胞薄层造成损害，是在严重症状患者身上观察到凝血异常和缺氧的基础，这些患者发展成多器官衰竭甚至导致某些患者死亡。

这一研究报告了内皮功能障碍和高凝状态的证据，可能通过主要和次要机制，阐明了在COVID-19患者中观察到的某些临床症状，包括血栓栓塞和神经精神病学特征。已知SARSCoV-2通过与血管紧张素转化酶2（ACE2）受体结合而进入宿主细胞，ACE2受体在人血管内皮细胞中广泛表达。

实际上，最近的研究表明SARS-CoV-2可能会侵入并甚至在内皮细胞中复制，有报道显示额叶内皮中存在病毒样颗粒。有趣的是，这一研究中免疫组织化学结果显示特定器官中的ACE2内皮表型不同，其中ACE2在肺和脑实质毛细血管中高度表达，但不在肾脏。

肺部和脑部均显示出多种血栓形成事件，而肾小球和肾血管均未显示出血栓形成性微血管病。脑内内皮细胞损伤，导致神经元缺氧，可能是导致患者谵妄的一种促成机制，这与他们的整个临床过程不成比例。这可以解释在没有明显炎症的情况下的这种神经精神症状。

 “我们通过尸检分析确定的物理证据有助于阐明治疗COVID-19患者的医生所观察到的某些临床症状的机制，包括血栓栓塞和神经精神疾病。” MBChB病理学，分子与细胞基础医学副教授、该研究的第一作者Clare Bryce说。

几乎所有病例的肺部都显示出肺泡的弥漫性损伤。肺泡是指氧气和二氧化碳与血液交换的小囊。这种损伤是临床急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的典型显微镜表现，多数病例显示不同程度的纤维蛋白(一种参与血液凝固的纤维性非球状蛋白)和/或血小板血栓或凝块。在大多数急性呼吸窘迫综合征病例中，包括与其他冠状病毒相关的病例中，都发现了相同的病理。

但是，整个尸检系列中的这些发现以及其它多个器官系统（尤其是大脑、肾脏和肝脏）的血凝块反映出内皮损伤是一个潜在的过程，这也与凝血级联的激活和炎症的血液标志物的持续升高有关。

接受尸检的大脑显示出令人惊讶的缺乏炎症，只有少数病例显示出小的慢性炎症灶。然而，令人意外的是，大量的病例显示微血栓，小而斑片状的证据表明，组织死亡是由大脑外周和深部的血管堵塞引起的。这些小的微梗死可以解释一些COVID-19阳性患者的心理变化。

这项研究为COVID-19的病理生理学提供了新的思路，为新的治疗计划提供了依据，其中包括由临床领导者、医学博士、西奈山心脏主任与西奈山医院内科首席医师Valentin Fuster提出的抗凝策略正在实施。

此外，这一研究也支持这样一种观点，即内皮细胞损伤和先天免疫反应和适应性免疫反应的失衡，以及异常的巨噬细胞激活，可能在更严重的COVID-19的发病机制中发挥核心作用。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://medicalxpress.com/news/2020-05-analysis-covid-autopsies-reveals-disease.html

https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.05.18.20099960v1