抗乳腺癌新希望！首次在活细胞中追踪到的四重螺旋DNA，可抑制癌细胞分裂增殖

来自剑桥大学的科学家们表示，四链的DNA结构（G-四链体）首次被证明在某些类型的乳腺癌中发挥作用，这为个体化医学提供了一个潜在的全新治疗靶标。这也是该团队继首次在活细胞内证实存在G-四链体，以及在活细胞内观察到G-四链体后的又一项重要发现。

自20世纪50年代以来，剑桥大学的两位科学家提出的DNA缠绕的“双螺旋”结构逐渐被广泛认可。60年过去，同样来自剑桥大学的尚卡尔·巴拉苏布拉马尼安（Shankar Balasubramanian）教授和史蒂夫·杰克逊（Steve Jackson）教授领导的研究小组发现，在活细胞中，一种不寻常的四股DNA结构可能出现在整个人类基因组中。

当一条双链DNA的单链向外循环，再回到自己身上，在基因组中形成一个四链的“手柄”时，这些结构就会在富含鸟嘌呤(G)的DNA区域形成。因此，这些结构被称为“G-四链体”。

Shankar Balasubramanian教授和他的同事们之前开发了测序技术和方法，能够检测DNA和染色质(一种由DNA和蛋白质组成的物质)中的“G-四链体”，他们第一次观察到了这种特殊的DNA结构是如何形成的。他们之前已经证明“G-四链体”在转录中发挥作用，这是阅读遗传密码和从DNA中生成蛋白质的关键步骤。

至关重要的是，这些研究还表明“G-四链体”更有可能出现在快速分裂的细胞的基因中，比如癌细胞。在癌细胞中，他们检测到更多的G-四链体。

当地时间8月3日，该研究小组又斩获了一项突破性的发现——他们首次发现了“G-四链体”在乳腺癌保存的肿瘤组织/活检中形成的位置。相关研究细节发表在《自然·遗传学》（Nature Genetics）杂志上。

团队使用他们的定量测序技术研究了22个模型肿瘤的G-四链体结构。这些模型是通过从Addenbrooke医院、剑桥大学医院NHS基金会信托的病人身上取活组织切片，然后在老鼠身上移植并生长肿瘤而产生的。

在癌症发生的DNA复制和细胞分裂过程中，基因组的大部分区域可能会被错误地复制多次，从而导致所谓的拷贝数畸变(CNAs)。研究人员发现，G-四链体在这些CNAs中很普遍，特别是在基因和基因区域中。这些基因和基因区域在转录中起着积极的作用，因此它们也就在推动肿瘤的生长方面起着关键作用。

Shankar Balasubramanian教授表示：“我们都熟悉DNA的双链、双螺旋结构，但在过去十年中，人们越来越清楚地认识到，DNA也可以以四链结构存在，而且四链结构在人类生物学中发挥着重要作用。”“它们在快速分裂的细胞中含量特别高，比如癌细胞。这项研究是我们首次在乳腺癌细胞中发现它们。”

“G-四链体在这些活检中的丰富性和分布，给了我们一个线索：他们在癌症生物学和乳腺癌的异质性发挥着重要作用，”科隆大学分子医学中心的博士研究员、论文第一作者Robert Hänsel-Hertsch博士补充说：“因此它可作为开发治疗方法、对抗乳腺癌的重要潜在靶点。”

科学家们有望根据G-四链体确定乳腺癌亚型。据他们认为，乳腺癌至少有11种亚型，研究小组发现，每种亚型都有不同的G-四链体模式或“景观”，这是驱动特定亚型的转录程序所特有的。

英国剑桥癌症研究所的卡洛斯·卡尔达斯（Carlos Caldas）教授说:“虽然我们经常认为乳腺癌是一种疾病，但实际上至少有11种已知亚型，每种亚型对不同的药物可能有不同的反应。”“确定肿G-四链体的特殊模式，可以帮助我们确定女性乳腺癌的亚型，从而为她们提供更个性化、更有针对性的治疗。”

此外，通过合成分子靶向G-四链复合体，有可能阻止细胞复制DNA，从而阻止细胞分裂，在癌症的根源上阻止失控的细胞增殖。研究小组已经确定了两种这样的分子：一种被称为吡唑他汀(pyridostatin)，另一种是CX-5461化合物。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：https://medicalxpress.com/news/2020-08-four-stranded-dna-role-breast-cancer.html

https://www.nature.com/articles/s41588-020-0672-8

https://www.nature.com/articles/s41557-020-0506-4