美研究人员发现一蛋白质新的结合位点：可以促进抗癌药物的研发

南卡罗来纳医科大学(MUSC)的一个研究小组发现了一类抗癌药物的新作用机制，这些药物名为E1抑制剂。

他们的发现披露了一个新的蛋白质结合位点，将促进更有效的E1抑制剂的药物设计。

这个团队由肖恩·奥尔森(Shaun Olsen)博士领导。奥尔森是MUSC的生物学和分子生物学助理教授，也是霍林斯癌症中心发展癌症治疗项目的成员。

奥尔森致力于解决蛋白质的三维结构问题。他和他的团队使用这些蛋白质结构来模拟其与其他分子的相互作用，包括潜在新药在内。

在发表的文章中，奥尔森和他的团队报告，他们在一个蛋白质上发现了一个新的位点SUMO E1，它是E1抑制剂的靶点。新的结合位点位于蛋白质的中心，以前人们认为此处不可到达。但是奥尔森的研究小组发现了该蛋白的另一种构象，这种构象可以暴露该位点，并允许一种新的抑制剂COH000与其结合。

奥尔森说:“我们在这个蛋白质上发现了一种以前未知的药物位点。在以前的所有结构中，都不可能到达这个新的抑制剂结合位点。”

E1抑制剂靶向泛素-蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system, UPS)。如果你将细胞想象成蛋白质生产工厂，那么UPS就是质量控制中心。该系统的责任是确保蛋白质“符合编码标准”，并能够完成工作。UPS帮助将健康蛋白质继续留在细胞内;然而，当UPS发生故障后，就有可能出现癌症等疾病。

市场上和临床试验中都有很多针对UPS系统不同部位的药物，从而达到治疗疾病的目的。例如，蛋白酶体抑制剂通常用于治疗多发性骨髓瘤。

根据临床前的研究，E1抑制剂显示出作为抗癌药物的潜力。但是在推广到临床研究时，则一直障碍重重。

奥尔森解释说:“当开发一种药物时，你希望这种药物与你感兴趣的蛋白质具有高度特异性，而不会与其他靶点或蛋白质发生交叉反应，因为这可能会导致不良副作用。”

针对感兴趣的靶点开发具有特异性的E1抑制剂一直面临困难。COH000最初是由奥尔森在美国希望之城(希望之城是癌症、糖尿病和其他多个危及生命疾病的研究和治疗领域医疗机构)的合作者发现的，他为选择合适的E1抑制剂筛选了超过30万种化合物。之所以选择COH000用于这项研究，是因为它对SUMO酶(一种蛋白质)的抑制特异性，但是这种抑制剂的工作机理以及与酶的结合位点完全未知。

由于高分辨率蛋白质三维结构和COH000的新颖作用机制的存在，奥尔森和他的团队可能已经发现了一种新的方法来克服这一难题。此次新的结合位点的发现也为设计其他相关蛋白质的特定抑制剂打开了大门。

吕宗阳(音译)博士是奥尔森实验室的博士后研究员，也是这项研究的共同第一作者。他解释说：“这种抑制剂不同于以往的抑制剂，抑制剂的结合口袋为这种药物的精炼或类似抑制剂的开发提供了有用的信息。”

为了解决蛋白质结构的问题，奥尔森的实验室使用了一种叫做X射线晶体学的强大技术。这项技术需要一种高能源，这种高能源能产生强烈X射线照射结晶蛋白，并形成一种独特的衍射模式，用于确定蛋白质的三维结构。

这个过程中最关键(也是最困难)的部分是获得合适的蛋白质晶体。

“晶体是独一无二的，”吕解释说，“它们是单个物质的有序重复，能够产生衍射图样，以供我们计算电子密度。”

他们最终得到了一个三维模型，使他们能够看到潜在药物化合物与靶蛋白的相互作用。

奥尔森说:“我们正在了解这些分子是如何运作的这一自然奥秘。而且我们正在以一种实际肉眼可见的方式进行研究。通过在分子水平上理解事物，我们可以将它们用于更大的福祉。”

接下来，他们打算利用蛋白质三维结构传达的信息设计出更特异、更高效、抗肿瘤性能更强的抑制剂。