体细胞竟能“监听”细菌对话？《科学》新研究揭示了一个人体免疫调节的秘密

近日，柏林马克斯·普朗克感染生物学研究所的研究人员得出结论称，体细胞具有一种特殊受体，该受体不能识别细菌本身，但可以侦察细菌之间的通讯，以便调整免疫策略。该项研究结果日前发表在《科学》（Science）杂志上。

研究人员们在人类细胞、斑马鱼和小鼠中进行的实验表明，宿主生物可以“窃听”这些细菌的对话。宿主传感器对细菌群体感应分子的反应不同，从而激活或抑制不同的反应途径。这样一来，“侦听”细菌信号传导的能力，为宿主提供了微调生理上的免疫反应能力。

事实上，许多细菌会产生小分子来监视种群密度，从而调节其集体行为，这一过程称为“群体感应”（Quorum Sensing）。像铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）这样的病原体，会使囊性纤维化病复杂化，在感染的不同阶段会产生不同的群体感应配体。就这类病原体而言，其感染阈值特别高，只有当病原体以很高的数量出现形成致病物质时，才能发生很明显的致病效应。

细菌病原体与其宿主之间的相互作用，其实可以看作是一场“军备竞赛”，其中每个参与者不断地响应另一伙伴的进化策略。通过称为群体感应（QS）的依赖于密度的细胞间通信，提供了一种使细菌快速适应这种变化环境的机制。QS涉及信号分子的层次结构，在致病细菌中与生物膜形成和刺激调节有关。值得注意的是，宿主会检测到一些QS分子，这些分子会引发特定的免疫反应。但是，目前我们对宿主用于“窃听”细菌的受体及其信号传导途径仍然知之甚少。

如果宿主传感器可以检测并区分细菌QS分子及其表达模式，它将使宿主根据感染的阶段和状态自定义其免疫反应。芳烃受体（AhR）直接识别色素细菌毒性因子，例如铜绿假单胞菌产生的吩嗪，它们是QS的下游产物。结合吩嗪后，AhR会引发多种免疫反应，比如使体细胞能够发觉细菌何时准备攻击，从而激活、协调宿主对感染的抵抗力。

结果表明，感染的宿主在斑马鱼、小鼠和人类细胞中的铜绿假单胞菌感染过程中显示出宿主AhR信号的差异调节。AhR信号取决于铜绿假单胞菌QS分子的相对丰度，包括高丝氨酸内酯（例如N-3-氧代十二烷酰基高丝氨酸内酯）、喹诺酮类（例如4-羟基-2-庚基喹啉）和吩嗪（例如花青素）。

体外和体内研究表明，AhR不仅可以定性检测铜绿假单胞菌QS分子，而且还可以量化其相对丰度。定量评估使宿主能够感知可能具有不同基因表达程序和感染动态的细菌群落密度，从而调节宿主防御机制的规模和强度。

具体而言，在监测的早期阶段，AhR处于被抑制状态，可以防止免疫防御的过早动员，节省宿主的能量。只有当细菌达到临界数量时，机体才会聚集防御所需的能量进行免疫防御过程。同时，这也有助于防止由免疫系统反应引起的附加损害。

（上图说明了宿主芳基烃受体（AhR）“监听”状态下的细菌通讯机制 图源：Science）

这一研究发现强调了宿主AhR作为宿主防御反应的主要调节者的关键作用，它能够根据感染和疾病的阶段调节免疫力。

对细菌传播的宿主监测不仅允许在能量消耗和宿主的有效防御之间进行权衡，而且还可以在能量消耗与病原体中的毒力之间进行权衡。

而且研究人员们发现，“群体感应”机制不仅限于铜绿假单胞菌。宿主对细菌QS的监测，可能是一种普遍现象。