潜伏期是一大难题！新研究：仅1.7％完整HIV原病毒释放出具有复制能力的病毒

最新研究指出，治愈HIV感染的主要障碍是“潜伏的、具有复制能力的原病毒”的庞大储备，这些病毒已经渗透入有助于协调免疫反应的细胞。

在治愈人类免疫缺陷性病毒（HIV）的所有障碍中，没有一个像潜伏期那样困难。潜伏期是获得突破进展的一大难题，在此阶段，原病毒基本上处于等待状态，但仍具有重新激活的能力。原病毒是细胞携带的非活性病毒。就HIV而言，为原病毒提供安全温床的细胞是CD4 + T细胞的各种亚群，而CD4 + T细胞是免疫系统的关键成员。

在潜在阶段，原病毒避开了免疫系统的监视，并逃脱了抗逆转录病毒药物的歼灭，仅这两个因素就使艾滋病成为非常棘手的解决难题。

约翰·霍普金斯大学的医学教授Robert F. Siliciano博士的研究定义了对HIV储备的理解，他已经就此展开了长达超过20年的研究。

在Siliciano及其合作者在加利福尼亚大学旧金山分校和巴尔的摩的霍华德休斯医学研究所发表的最新研究论文中，研究小组强调了一个重点：尽管各种CD4 + T细胞亚群都带有潜在的原病毒，但实验条件下，它们的诱导能力很低。

这些研究人员说，解决HIV潜伏期最终为治愈这种缺陷性疾病铺平了道路。

研究人员Siliciano表示：“延迟之初可能是由于缺乏HIV基因表达所需的关键宿主因子所致，” 他们希望消除顽固的HIV原病毒库。

“随着时间的流逝，表观遗传学改变可能会进一步掩藏HIV基因的表达，”这一因素可能使HIV进入更深的潜伏状态。

这种潜在的原病毒库有多复杂呢？Siliciano的团队强调说，抗逆转录病毒疗法可以有效地阻止受感染患者的HIV复制，并预防或逆转忠实服用药物的患者的免疫缺陷。但是，病毒的复制会在治疗中断后的几周内恢复，而新复制的病毒对人体的“轰炸”是由潜在的HIV原病毒（潜伏的病原体重新激活从而延续感染）引起的。

Siliciano团队的研究发表在《科学转化医学》（Science Translational Medicine）。研究表明，感染了HIV的CD4 + T细胞的增殖构成“潜伏水库生成和持久性的主要因素”，并且在体内发生克隆扩增的潜伏感染T细胞可以在体外增殖而不产生病毒颗粒。

Siliciano和他的同事发现，完整的HIV-1前病毒相似地分布在不同的记忆CD4 + T细胞亚群中。在他们的研究中，研究小组研究了与静止性初始CD4+ T细胞、中枢记忆CD4+ T细胞（TCM）、过渡记忆CD4+ T细胞（TTM）和效应记忆CD4+ T细胞（TEM）相关的潜伏期。

在过去的40年中，全球艾滋病毒/艾滋病大流行一直是主要的公共卫生问题。感染是由逆转录病毒引起的，逆转录病毒是一种具有酶（逆转录酶）的RNA病原体，可在进入宿主细胞后独特地将病毒RNA转录为DNA。然后，HIV的DNA可以将自身感染到表达病毒的宿主的染色体DNA中。

根据世界卫生组织的数据，自1980年代初艾滋病毒/艾滋病大流行以来，估计有7500万人感染了该病毒，约有3200万人死亡。抗逆转录病毒药物可以控制感染，但由于病毒潜伏期的强大现象，因此无法治愈。

但是，与HIV相比，其他病毒更依赖于潜伏期作为生存机制，HIV不仅可以以惊人的速度复制病毒，还可以利用潜伏期。

“对于某些病毒，特别是疱疹病毒家族的病毒，潜伏期是避免免疫反应的关键病毒策略。HIV通过快速进化避免免疫反应，并在未经治疗的人群中不断复制，” Siliciano说。 “当某些活化的T细胞恢复到静止状态时，便会发生潜伏期，在该状态下，HIV基因表达所需的宿主因子不再可用。”

尽管最近生产艾滋病毒的重大挫折使科学家仍希望能够完全预防感染，但旨在治愈感染的研究仍在继续。这项基于南非的临床研究可互换使用，称为HVTN 702或Uhambo试验，该研究的发起者美国国家过敏和传染病研究所取消了该研究。

同时，Siliciano和他的合作者将他们的研究论文命名为“不同的人类静息记忆CD4 + T细胞亚集显示出相似的低潜伏性HIV-1前病毒诱导能力”（Different Human Resting Memory CD4+ T cell Subsets Show Similar Low Inducibility of Latent HIV-1 Proviruses.）。

在实验中，他们检查了10名接受抗逆转录病毒疗法的HIV患者的CD4 + T细胞亚群。平均而言，在所有T细胞亚群中，在这些细胞受到刺激后，只有1.7％的完整HIV-1原病毒在诱导后转录病毒基因并且释放出具有复制能力的病毒。他们没有在任何T细胞亚群中发现完整或可诱导的原病毒的持续富集。此外，他们观察到这些典型的记忆T细胞亚群在体外激活后具有显著的可塑性，而且诱导感染性病毒释放的能力在人与人之间存在显著差异。这一发现使得基于记忆T细胞亚群的HIV-1靶向治疗的愿景变得更加复杂。

实验工作基于这个看似简单的前提：在某些CD4 +记忆T细胞亚群中，原病毒可能处于潜伏期更深的状态，从而使细胞增殖而不产生病毒蛋白。反过来，这可能会使病毒逃脱免疫清除。为了评估前病毒潜伏期，研究小组使用了多重刺激病毒生长试验来培养CD4 + T细胞。

“这种测定是我们最初用来发现潜在储层的测定的一种变型，”Siliciano说。“如果激活T细胞，那么潜伏期可以逆转，因为宿主因子现在在细胞核中变得可用。”

参考资料：Kyungyoon J. Kwon et al. Different human resting memory CD4+ T cell subsets show similar low inducibility of latent HIV-1 proviruses. Science Translational Medicine, 2020, doi:10.1126/scitranslmed.aax6795.

Deep reservoirs of 'sleeper' viruses are roadblocks to HIV cure，链接：https://medicalxpress.com/news/2020-02-deep-reservoirs-sleeper-viruses-roadblocks.html