科学家发现一种新机制可检测细胞质中的DNA 并引发炎症和细胞衰老

威斯塔研究所(Wistar Institute)的科学家发现了一种新的途径，可以检测细胞质中的DNA，并引发炎症和细胞衰老。该通路可能在诱导衰老的化疗过程中被调节，从而影响癌细胞对检查点抑制剂的反应。这一研究结果发表在《自然通讯》网络版上。

细胞衰老是一种自然的肿瘤抑制机制，它能稳定地阻止受损或癌前细胞的增殖。衰老细胞也代表炎症和免疫反应的一个触发器，因为它们产生的一系列炎症分子统称为衰老相关分泌表型(SASP)。

“我们发现了调节衰老反应并实现SASP的一个重要步骤，我们确定了一个参与免疫治疗反应的新分子途径。”威斯塔研究所癌症中心副主任、基因表达和调控联合项目负责人、首席研究员Rugang Zhang博士说，“我们认为这一途径可以调节癌症治疗的衰老诱导效应，并影响衰老癌细胞对免疫治疗的反应。”

暴露在各种压力源下并遭受大量DNA损伤的细胞，例如在化疗期间，将DNA片段从细胞核传输到细胞质，以此作为出错的信号。cGMP-AMP合成酶(cGAS)感知细胞DNA，并通过触发一系列细胞事件来激活衰老和免疫，最终产生SASP。cGAS是如何感知DNA的还不得而知。

为了对此进行研究，Rugang Zhang的实验室将重点放在衰老细胞中附着在细胞质DNA上的蛋白质上，并鉴定出拓扑异构酶1 (TOP1)是cGAS和DNA之间缺失的环节。TOP1是一种酶，它可以解开DNA螺旋，促进其复制和转录成RNA。它能够附着在DNA上，形成一种名为TOP1cc的强DNA- Top1复合物。根据新的研究，TOP1还与胞质DNA和cGAS相互作用，连接两者，促进cGAS的DNA传感活动。 

重要的是，研究人员还发现，HMGB2是一种调节染色质结构并在基因表达水平上调控SASP的蛋白，它通过稳定DNA结合形式TOP1cc增强了TOP1与DNA的相互作用，是衰老和SASP所必需的。

作者进一步建立了HMGB2- top1cc - cgas通路在小鼠模型中免疫检查点阻断治疗的抗肿瘤作用中是必不可少的，因为它可以降低HMGB2对抗PD-L1治疗的反应。使用TOP1抑制剂稳定TOP1cc-DNA结合并模拟HMGB2治疗肿瘤，可恢复治疗反应并提高生存率。

“TOP1抑制剂在临床上用于癌症治疗。”该研究的第一作者、博士后研究员Bo Zhao说，“我们认为，它们可能有额外的应用，使肿瘤对免疫疗法敏感，尤其是针对那些对化疗或放疗等疗法产生反应的衰老癌细胞。”

原文来源：https://medicalxpress.com/news/2020-02-mechanism-involved-senescence-modulates-inflammation.html