麻省理工学院新研究：研发肽类药物阻断新冠病毒进入人体细胞

为了开发出COVID-19的可行疗法，麻省理工学院的一组化学家设计了一种候选药物，他们认为这种药物可以阻止冠状病毒进入人体细胞。这种潜在药物是一种短蛋白质片段，或者说肽段，它可以模仿一种在人类细胞表面发现的蛋白质。

研究人员已经证明，他们的新肽可以与冠状病毒用来进入人类细胞的病毒蛋白结合，从而可能解除这种病毒的武装。

研究小组负责人，麻省理工学院的化学副教授Brad Pentelute表示：“我们非常想探索这种先导化合物，因为它确实会按我们的预测方式去与病毒蛋白相互作用，所以它有机会抑制病毒进入宿主细胞。”

3月20日，麻省理工学院的研究小组在bioRxiv上的一篇预印本中报告了他们的初步发现。他们已经将肽的样品寄给了计划在人体细胞内进行试验的研究合作者。

分子靶向

在一个中国研究小组发表了新型冠状病毒突刺蛋白及其人类细胞受体的低温电子显微镜结构之后，Pentelute的实验室在3月初开始进行这项研究。冠状病毒，包括导致当前COVID-19肺炎爆发的SARS-CoV-2病毒，其病毒包膜上都有许多蛋白质突起。

对SARS-CoV-2病毒的研究也表明，一个特定区域的突刺蛋白，即受体结合区，会与一种叫做血管紧张素转化酶2 (ACE2)的受体结合，而这种受体存在于许多人类细胞的表面，包括肺细胞。ACE2受体也是2002-2003年SARS冠状病毒的切入点。

为了开发能够阻止病毒进入人体的药物，Pentelute实验室的博士后Genwei Zhang对ACE2受体和冠状病毒突刺蛋白受体结合域之间的相互作用进行了计算模拟。这些模拟揭示了病毒受体结合域与ACE2受体结合的位置，ACE2受体是一段ACE2蛋白，会形成一种称为α螺旋(alpha helix)的结构。

Zhang说：“这种模拟可以让我们了解原子和生物分子之间相互作用的方式，以及在这种相互作用中哪些是必不可少的部分。分子动力学可以帮助我们缩小某些特定区域的范围，而这些特定区域就是开发病毒疗法的重点。”

随后，麻省理工学院的研究小组利用Pentelute实验室之前开发的肽合成技术，迅速生成了一种由23个氨基酸组成的肽，其序列与ACE2受体的α螺旋序列相同。他们的台式流动肽合成机可以在大约37秒的时间内在氨基酸之间形成连接，而生成包含50个氨基酸的完整肽分子只需要不到一个小时。

Pentelute说：“多年来，我们在麻省理工学院积累了许多这些工具，建立了这些快速的平台，所以我认为这就是我们现在能够进行这些研究的原因。”

他们还合成了在螺旋结构中只有12个氨基酸的短肽序列，然后使用麻省理工学院生物物理仪器设备测试了这两种肽，该设备可以测量这两个分子与病毒的结合强度。他们发现，较长的肽段与COVID-19突刺蛋白的受体结合域有很强的结合，而较短的肽段与COVID-19突刺蛋白受体结合域的结合弱到可以忽略不计。

多种变体

尽管麻省理工学院自3月中旬以来就一直在减少校园内的研究，但Pentelute的实验室获得了特别许可，允许一小群研究人员继续从事这项研究项目。他们现在正在开发大约100种不同的肽变体，希望增加肽与病毒的结合强度，使其在人体内更稳定。

Pentelute说:“我们认为我们确切地知道这个分子在哪里相互作用，我们可以利用这些信息来进一步指导后续研究，这样我们就有希望获得更高的结合能力，更有效地阻止病毒进入细胞。”

与此同时，研究人员已经将他们最初由23种氨基酸组成的肽送到了西奈山伊坎医学院的一个研究实验室，在人类细胞中进行测试，并可能用于COVID-19感染的动物模型中。

目前，世界各地数十个研究小组正在使用各种方法寻找针对COVID-19的新治疗方法，但Pentelute相信，他的实验室是目前为止为了治疗COVID-19而进行肽药物研究的少数几个实验室之一。这些药物的一个优点是量产相对容易，而且它们的表面积也比小分子药物大。

Pentelute说：“肽是大分子，所以它们能够抓住冠状病毒并抑制其进入细胞，而如果你使用一个小分子的话，那你就很难阻断病毒会利用的全部区域。抗体也有很大的表面积，所以抗体也可能会被证明有效，但它们只是需要更长的时间来发现和制造罢了。”

肽药物的一个缺点就是通常不能口服，它们必须要通过静脉注射或皮下注射。它们还需要被改造，以便能够在血液中停留足够长的时间，从而达到有效的效果，Pentelute的实验室也在进行这方面的研究。

他表示：“很难预测我们还需要多长时间才能在病人身上进行试验，但我的目标是在几周的时间内获得更多的进展。如果研究很具挑战性的话，这可能会需要几个月的时间。”

原文：https://medicalxpress.com/news/2020-03-experimental-peptide-block-covid-.html