新研究发现与精神分裂症发展有关的大脑细胞基因表达

过去在神经科学领域的研究表明，特定类型的细胞会导致精神疾病的发展，包括精神分裂症。然而，识别可能在精神分裂症发展当中起到作用的细胞类型具有相当大的难度，尤其是在使用一些最传统的技术来分析人体组织的时候。

Lieber脑发育研究所和美国阿斯特拉斯研究所(Astellas Research Institute of America)的研究人员最近进行了一项新的研究，研究旨在调查可能与精神分裂症有关的一种重要神经元的基因表达。在他们发表在《自然神经科学》杂志上的论文中，他们分析了大脑一个特定区域的基因表达，这个与精神分裂症有关的区域就是海马体的齿状回。

在过去的几年里，这一个研究小组进行了几项研究，他们分析了病人遗体的人类脑组织，试图更好地了解精神分裂症的分子相关性。这些实验是在含有多种细胞类型的脑组织匀浆上进行的。虽然，他们通过研究获得了重要的进展，但使用脑组织匀浆的效果似乎还远远不够理想，因为它会使人们更难集中精力去研究那些可能与精神分裂症基因表达信号相关的特定细胞类型。

研究人员之一丹尼尔·霍普纳(Daniel Hoeppner)在接受采访时表示：“以前的研究表明，精神疾病中的齿状回，以及海马体的这一个子区域在记忆中起着重要作用。在我们的研究中，我们利用了颗粒细胞层独特的形态学外观，使用激光捕获显微切割技术从周围的海马组织中切割出这一层。”

研究人员在最近的研究中使用的这个实验设计有几个重要的优点。它的一个关键优势就是它会使用到来自相同大脑的两个大脑半球的RNA测序(RNA-seq)数据;来自一个大脑半球的大体积海马区，以及来自另一个大脑半球的齿状回颗粒细胞层。

通过分析这些数据，研究人员能够识别齿状回(DG-GCL)颗粒细胞层的特定基因表达特征，以及其他与海马体其他部分共享的基因表达特征。将海马体这些不同部位的细胞特异性进行对比是研究人员分析的主要焦点。

另一名参与这项研究的研究人员Thomas Hyde表示：“从方法学的角度来看，许多研究人员已经使用所谓的单核RNA测序(snRNA-seq)，从在脑组织匀浆上进行实验变为在单个细胞核上进行实验。然而，这些优化过的方法仍然不能很好地描述基因表达，特别是那些数量比较少的细胞群。激光捕获显微切割技术可以使我们可以专注于以形态或空间定义的细胞群，并利用现有的成熟测序技术来深入分析它们的转录物组。”

针对全基因组关联研究(GWAS)风险位点中发现的基因，研究人员使用激光捕获显微切割技术结合RNA测序，识别出了远超此前研究所描述的细胞种属特异性。换句话说，他们确定了齿状回颗粒细胞层大脑区域中可能与精神分裂症风险相关的细胞类型和遗传效应。

研究人员在齿状回的颗粒细胞层中发现了大约900万个基因表达特征，其中有15%只存在于大脑的这个区域，在海马体的其他部分都不存在。这15%包括之前被强调为潜在精神分裂症风险变异的15个表达位点。

通过分析这些发现，研究人员能够揭示一些与精神分裂症相关、并且此前从未发现过的遗传信号，包括GRM3和CACNA1C基因表达下降。

另一位进行的这项研究的研究人员Mitsuyuki Matsumoto表示：“在齿状回中识别出新型风险基因，最终可能会促进那些从诱导多能干细胞生成海马颗粒细胞神经元的功能实验，以及改变这些风险基因的表达来以更好地理解患病风险的生物学机制。”

最近的这份报告强调了利用目标取样策略(如激光捕获显微切割)来研究人类大脑中特定细胞模式的巨大潜力。由Hoeppner，Hyde，Matsumoto和他们的同事收集到的这些发现也为基因表达模式提供了有价值的新见解，这些基因表达模式可能与患精神分裂症的风险有关。

Andrew Jaffe说:“我们的研究表明，深入研究人类大脑的特定细胞类型可能比研究大脑中的其他匀浆组织区域更有助于发现风险基因。因此，Lieber脑发育研究所将继续开发激光捕获显微切割技术，以分析遗体脑组织中更多特定的细胞群。与此同时，我们已经开发出对遗体脑组织进行空间转录组学分析的策略，现在我们正在调整这些方法来研究人类海马体。”

原文：https://medicalxpress.com/news/2020-03-neuroscientists-insight-genetic-schizophrenia.html