《自然》：科学家直接将皮肤细胞转化为感光细胞 成功恢复小鼠视力

研究人员发现了一种直接将皮肤细胞重新编程成用于视觉的光敏棒感光器的技术。实验室制造的杆状体使失明的老鼠能够在细胞移植到动物眼睛后探测到光线。这项研究由美国国家眼科研究所(NEI)资助，发表在4月15日的《自然》杂志上。

到目前为止，研究人员已经通过从皮肤或血细胞中制造干细胞来替代动物模型中死亡的光感受器，将这些干细胞编程成光感受器，然后将其移植到眼睛的后部。在这项新的研究中，科学家们表示，有可能跳过干细胞中间步骤，直接将皮肤细胞重新编程为感光细胞，以便移植到视网膜上。

“这是第一个研究表明直接化学重新编程可以产生类似视网膜细胞，这给了我们一个新的和更快的发展战略来治疗年龄相关性黄斑变性等视网膜疾病引起的光感受器丧失。” NEI神经生物学、神经退化和修复实验室高级调查员Anand Swaroop博士说，他关注重组杆状感光细胞的基因表达特征分析。

“最直接的好处是能够快速建立疾病模型，这样我们就可以研究疾病的机制。新战略还将帮助我们设计更好的细胞替代方法。

在过去的十年里，科学家们对诱导多能干细胞(iPS)的研究产生了浓厚的兴趣。诱导多能干细胞是在实验室里从成人细胞而不是胎儿组织中培育出来的，可以用来制造几乎任何类型的替代细胞或组织。但是，iPS细胞重编程协议可能需要6个月的时间才能使细胞或组织为移植做好准备。相比之下，本研究中描述的直接重新编程仅在10天内旧将皮肤细胞诱导成可移植的功能性光受体。研究人员用老鼠和人类的皮肤细胞在老鼠的眼睛上演示了他们的技术。

“我们的技术直接从皮肤细胞进入感光细胞，而不需要中间的干细胞。”该研究的首席研究员、CIRC医疗公司和视网膜创新中心的首席执行官兼总裁、医学博士Sai Chavala说。他还是德克萨斯州KE眼科中心的视网膜服务主任，同时也是德克萨斯基督教大学和北德克萨斯大学健康科学中心医学院(UNTHSC)的外科教授。 

直接重新编程包括将皮肤细胞浸泡在五种小分子化合物的混合物中，这五种化合物一起通过化学方式介导与杆状光感受器细胞命运相关的分子通路。其结果是杆状光感受器在外观和功能上模仿天然杆状物。

研究人员进行了基因表达谱分析，结果表明新细胞表达的基因与真杆状光感受器表达的基因相似。与此同时，与皮肤细胞功能相关的基因被下调。

研究人员将这些细胞移植到患有视网膜退化的小鼠体内，然后测试它们的瞳孔反射，这是一种测量移植后光感受器功能的方法。在弱光条件下，瞳孔的收缩取决于视杆感受器的功能。在移植后的一个月内，14只小鼠中有6只(43%)在低光照条件下表现出强烈的瞳孔收缩，而未接受治疗的对照组则没有。

此外，与没有瞳孔反应的经治疗小鼠和未进行对照治疗的小鼠相比，有瞳孔收缩的经治疗的小鼠明显更有可能在黑暗空间中寻找和逗留。对黑暗空间的偏好是一种需要视觉的行为，反映了老鼠寻找安全、黑暗的地方的自然倾向，而不是光明的地方。

“即使是视网膜严重退化的小鼠，很少拥有活的残留感光细胞，对移植也有反应。”这项研究的第一作者、UNTHSC的研究科学家Biraj Mahato博士说: “这种发现表明，观察到的改善是由于实验室制造的感光细胞，而不是宿主现有健康光感受器的辅助作用的支持。”

移植后3个月，免疫荧光研究证实了实验室制造的光感受器的存活，以及它们与视网膜内神经元的突触连接。

进一步的研究需要优化方案，以增加功能性移植光感受器的数量。

重要的是，研究人员弄清了这种直接的重新编程是如何在细胞水平上进行调节的。这些发现有助于研究人员不仅将这项技术应用于视网膜，而且应用于许多其它类型的细胞。” Swaroop说。

“如果这种直接转化的效率可以提高，可能会大大减少开发潜在的细胞治疗产品或疾病模型所需的时间。”Kapil Bharti博士说，他是NEI眼科和干细胞转化研究部门的高级研究员和负责人。

原文来源：https://medicalxpress.com/news/2020-04-sight-mice-skin-cells-light-sensing.html