中国首个瑞德西韦双盲试验结果出炉：无效！和美国结果截然相反

随着时间的推移，关于曾经被寄予治疗新冠肺炎厚望的神药、“人民的希望”瑞德西韦，越来越多的不利消息传出。

前不久，因为WHO无意间泄露，中国中断全球首个瑞德西韦双盲对照试验的消息不胫而走，虽然官方宣称是样本量不足，但当时就有许多人就怀疑，应该是试验效果不显著所致。因为如果有效，试验通常还是会继续推进的。

4月29日，相关实验结果终于以Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial(瑞德西韦在成人重症新冠肺炎患者中的表现：一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心试验)为题发表在了国际权威医学杂志《柳叶刀》上，结果也确如之前所猜测，瑞德西韦对于重症患者没有显著疗效。

中方：无效

研究选取了2020年2月6日至3月12日期间，237名出现重度新冠肺炎症状的成年人作为对象。参与者必须满足以下条件：重症(有影像学依据、血氧低于94%)、30天内未接受其他试验性药物治疗。

参与者被随机分成2组，实验组158人，第1天接受200mg瑞德西韦注射，之后第2-10天每天接受100mg注射;安慰剂对照组79人，同样持续注射10天。另外，安慰剂组的一名参与者在接受治疗前退出。

专业人员按照科学的6分制临床状态量表，对28天后的临床结果进行衡量，将患者状况从出院到死亡分成6个级别。

六点量表如下：死亡= 6;体外膜氧合或机械通气入院= 5; 无创通气或高流量氧气疗法入院= 4;氧气治疗入院(但不需要大流量或无创通气)= 3;入院但不需要氧气治疗= 2;已出院或已达到出院标准(定义为临床恢复即发热正常，呼吸频率<每分钟24次呼吸，室内空气中的外周血氧饱和度> 94%，和咳嗽缓解，均维持至少72 h)= 1。

与入院状态相比，患者至少必须减少2分，才可被统计为“临床改善”。

最终结果显示，2组之间不存在统计学意义上的临床改善时间差异，测试组的平均临床改善时间为21天，安慰剂组为23天。

不过在次要目标方面，瑞德西韦还是显现了一定效果——在患病10天内开始服药的患者中，实验组成员的恢复的速度(18天)比安慰剂对照组(23天)要快一些。然而，这个效果依然称不上显著。

在重症治疗效果方面，28天后，实验组和对照组的死亡率也没有显著差异，实验组为14%(22/158)，而安慰剂组有13%(10/78)患者死亡。

在次要结果中，发病10天内使用瑞德西韦的患者的死亡率较低，为11%(8/71)，而使用安慰剂的患者死亡为15%(7/47)。当然，和上面一样，这一结果也不具备统计学意义。

此外，与注射安慰剂相比，使用瑞德西韦治疗并没有显著降低患者体内的病毒载量，也没有减少上、下呼吸道中检测到的病毒。

在其他次要结果方面，2组患者在供氧时间、住院时间、出院或死亡时间等方面均无显著差异，只是在有创机械通气持续时间这一项上，实验组平均为7天，是安慰剂组(15.5天)的一半。

在副作用上，2组之间也没有显著性差异，实验组为65%(102/155)，对照组为64%(50/78)。具体而言，注射瑞德西韦患者出现严重不良反应的总体比例为18%(28/155)，低于安慰剂组的26%(20/78)。

不过，在胃肠道症状(如恶心、呕吐)和心肺功能衰竭方面，实验组有12%(18例)，安慰剂组为5%(4例)。

这是全球首个关于瑞德西韦的随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验结果，由国家呼吸疾病临床研究中心、临床医学研究所、中日友好医院、中国医学科学院北京协和医学院等25家单位的研究人员实施。

英国爱丁堡大学的约翰·诺里教授也发表了一篇述评，认为这项研究“设计合理，实施良好，具有较高的方案依从性，且极少失访”。主导这项研究的中日友好医院副院长曹彬也表示，试验设计非常完善、在研究过程中执行了最严格的标准、实验结果可信度也是最高的。

试验结果显示，与安慰剂相比，接受瑞德西韦给药治疗并没有显著提高新冠肺炎患者的临床改善时间、死亡率或病毒清除时间。换句话说，瑞德西韦对于新冠肺炎治疗的疗效不明显。

虽然在一些次要结果方面，比如10天内开始服药的患者、有创机械通气持续时间等方面，使用瑞德西韦取得了一定效果，但这种结果最多只是意味着，对于本来就会痊愈的患者，瑞德西韦加快了他们的恢复速度。

曹彬教授介绍说：“不幸的是，本试验发现，尽管瑞德西韦安全、耐受性好，但与安慰剂相比并没有显著的益处……一开始我们想象瑞德西韦是清华北大的苗子，但是实际上他上不了，家长对他要求太高了。”

但他也指出，研究存在一些局限性，包括早期没有足够权限检测临床结果的差异，而且由于数据缺乏，也没有考虑到可能导致瑞德西韦敏感性降低的紧急事件。更重要的事，由于后期中国疫情好转，试验入组人数不足，研究团队于4月初中止试验。

曹彬表示，“这不是我们希望的结果，但我们注意到，我们只能登记目标453名患者中的237名，因为新冠肺炎疫情在武汉得到了控制。更重要的是，床位限制导致大多数患者在病程中登记较晚，因此我们无法充分评估早期使用瑞德西韦治疗是否可能提供临床效益”。

瑞德西韦最初是用来治疗埃博拉病毒的，其设计目的是干扰病毒的繁殖方式，从而阻止病毒在体内繁殖。它已被证明能够成功地阻止新冠病毒在体外复制，并在动物研究中对其他冠状病毒感染有一定疗效，如严重急性呼吸道综合征(SARS)、中东呼吸综合征(MERS)。

早前，一些案例研究也报告了瑞德西韦在一些重症新冠肺炎患者治疗中的良好效果，但在这项研究之前，还没有瑞德西韦的临床试验进行，因此其实际对新冠肺炎的疗效尚不清楚。

美方：有效?

无独有偶，就在《柳叶刀》发表国内这篇研究的同一天，美国也发布了2项关于瑞德西韦的研究结果，其结论均为有效，和中国这份研究似乎截然相反。

第一份研究报告来自美国国立卫生研究院(NIH)，他们从2月21日开始，对全球1063名住院的新冠病毒患者进行了对比实验。

根据结果，在对照试验中，接受瑞德西韦治疗的患者组死亡率为8%，而接受安慰剂治疗的患者组死亡率为11.6%。使用瑞德西韦的患者恢复的中位时间是11天，而使用安慰剂的患者恢复的中位时间为15天。

白宫健康顾问、顶级传染病专家安东尼·福奇(Anthony Fauci)对这一成果评价为：“相当好的结果”，将为新冠患者带来“新的治疗标准”，这标志着瑞德西韦与安慰剂对照临床研究取得了积极数据，并达到了研究的主要终点。

另一份报告来自研发瑞德西韦的美国知名药企吉利德。他们的试验并非严格的双盲实验，没有采用对照组，只是安排了新冠肺炎患者的瑞德西韦10天给药治疗方案与5天给药治疗方案，包含试验初期纳入的397例重症患者的临床试验数据。

在初始阶段，研究将397例患者以1：1的比例随机分配，第一天接受200mg瑞德西韦注射，之后每天注射5 /10 mg瑞德西韦静脉内给药，并辅以标准的护理程序。

在本研究中，5天治疗组的临床改善的中位时间为10天，而10天治疗组的临床改善中位时间为11天。2个治疗组中超过一半的患者在第14天出院。在第14天，在5天治疗组中有64.5%(129/200)的患者和在10天治疗组中有53.8%(106/197)的患者实现了临床恢复。

可以看出，吉利德的研究只是关于瑞德西韦不同用药时期的效果对比，而并没有关于该药物疗效的研究;而第一份NIH的试验则是一份研究内容和国内研究相似的文章，但是其结论和国内“无效”的结论似乎完全相反。

对此，曹彬教授作出了解释。

首先，2项试验的终点不同，美国NIH设计的指标为临床恢复时间，中国则是设计了基于6分量表的临床改善时间。“NIH的恢复定义比较宽泛，包括住院，但不需要氧疗、出院(但可能仍有活动受限、需要吸氧)，相当于我们的1-2级+回家吸氧。”

事实上，NIH试验一开始和国内试验一样，但后来作出了调整。曹彬教授说：“美国NIH一开始做试验的时候，和我们用的是同样一把尺子，但是不知道为什么他们最后改了。这就是我们两项研究结果不一样的主要原因。应该这么客观地讲，他的指标更容易出阳性结果。”

从患者入组标准上看，国内研究要严格很多，要求参与者全面符合重症(有影像学依据、血氧低于94%)患者、30天内未接受其他试验性药物治疗的标准;而NIH研究仅要求满足有影像学依据、血氧低于94%、需要给氧、需要呼吸机4条件之一即可入组。

此外，需要注意的是，NIH尚未发布详细研究结果，但从初步结果看，虽然瑞德西韦组死亡率是8%，比对照组的11.6%略低，但是P值为0.059。一般来说，当P<0.05时才认为具有统计学意义。