特殊病例出现！法国男子携带广泛耐药性艾滋病毒株 多种治疗药物均无效

长期以来，耐药性HIV-1的出现一直被认为是对公共健康的威胁。然而，到目前为止，耐多药菌株的传播很少，这可能是由于高度突变菌株的复制适应性降低，使得它们不太适应在病毒准种之间比野生型菌株建立感染。同时，由于现在各种治疗药物的多样性，多药抗药性的毒株已经很少在艾滋病毒株中出现。比如，在法国的HIV-1原发感染中，不到0.1％的传播病毒具有三级抗药性。

不过在2019年，世界卫生组织（WHO）对约10％的耐药性病毒引起的新HIV感染拉响了警报。

近日，巴塞罗那的一个艾滋病研究中心报告了一例在2019年9月被诊断为有症状的原发性HIV-1感染的病例，一下子就引起了众多关注。

该感染者是一名23岁的法国男人，他与另一名男人发生了性关系。这名患者的HIV-1 ELISA检测在2019年6月呈阴性，然后在9月开始呈阳性，免疫印迹不完全（Fiebig IV期），血浆HIV-1 RNA为5.1 log10拷贝/ mL，CD4计数为821细胞/μL。他没有使用暴露前预防措施。

“自1995年开始抗逆转录病毒治疗以来，该人在患病期间已接受了14种以上的抗逆转录病毒药物。”研究人员表示。

2017年11月，医院从该患者那里采集了血液样本，随后进行了耐药性分析测试。他们发现，此人感染了具有广泛耐药的HIV-1 B型毒株，该毒株对所有获批准的抗逆转录病毒药物（包括最新的第二代整合酶抑制剂，杜格列韦和bictegravir）表现出广泛的基因型和表型交叉耐药性。

“除了研究药物以外，没有其他可用的临床选择，该病例提供了证据，表明需要具有不同作用机制的新抗逆转录病毒药物。”研究人员表示。

这种新发现的病毒变种对所测试的26种药物中的25种不敏感，因此只有部分感染得到了控制，无法实现患者的不可检测性。

研究人员利用桑格（Sanger）和下一代测序鉴定出一种独特的、具有广泛耐药性的创始人病毒，该病毒具有均质、完全突变的准拟种病毒，并且在处理后仍保持稳定。

该B型毒株对所有可用的核苷逆转录酶抑制剂，非核苷逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂均具有抗药性突变。除对dolutegravir和bictegravir的低水平抗药性外，对整合酶抑制剂几乎实现了完全的抗药性。

通过重组病毒检测评估进入共受体使用情况揭示了纯R5表型，该表型与V3 env下一代测序相符。 gp41 env基因序列仅显示Asn42Gly突变。

之后，研究人员又在法国同一地区的一名54岁男性中发现了第二个具有相同突变模式的广泛耐药HIV-1毒株。该患者自1995年以来一直是HIV阳性，具有悠久的病毒学治疗失败史。

尽管使用了替诺福韦（tenofovir）、恩曲他滨（emtricitabine）、利托那韦增强的达鲁那韦（darunavir）和多洛韦韦（dolutegravir）的治疗方案，血浆HIV-1 RNA的浓度仍达到了5.5 log10拷贝/ mL，CD4计数为205细胞/μL（8％）。

通过下一代测序对pol和env基因进行准物种分析，确定了相同的显性广泛耐药菌株，以及主要使用CCR5的变体和次要使用CXCR4的变体。两名患者的菌株均与系统发育相关，但无法确定直接传播史，这表明未取样的中间环节（还有其他感染者）。

研究人员计划为纯R5表型的患者制定5种药物方案，将针对病毒进入步骤的四种药物（依巴利珠单抗、福斯特沙韦、马拉维罗克、恩夫韦肽）与多洛格韦（每天两次，每次50 mg）联合使用。具有R5和R4混合表型的患者将采用相同的方案，但不使用maraviroc。尽早使用新型GS-6207衣壳抑制剂可能是一个值得探讨的附加治疗选择。

这种广泛耐药性病毒的性传播是前所未有的。据报道，2004年在美国纽约一种具有多重耐药性的HIV-1菌株开始了一轮传播，但当时对该药没有耐药性。

但是，在将源患者传播给接受患者时，血浆病毒载量超过每毫升5 log10拷贝，这表明病毒株对宿主的适应性强。

然而，原发感染后接受治疗的患者血浆病毒载量趋于下降，这意味着需要更长的随访时间，并需要对该病毒株的病毒适应性进行更多研究。

尽管这是一个孤立的案例，但专家认为必须进行监视才能识别和遏制可能的超抗性HIV大流行。研究团队提醒称，由病毒学家、临床医生和当地预防人员组成的流行病学监视网络应防止这种广泛耐药的HIV-1菌株的传播。他们认为，需要新的抗逆转录病毒药物类别来为此类菌株开辟替代治疗途径。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：https://gaynation.co/new-hiv-variant-is-resistant-to-antiretroviral-drugs/

https://www.thelancet.com/journals/lanhiv/article/PIIS2352-3018(20)30205-8/fulltext