霍普金斯研究：阻断一种免疫系统途径，可有效阻止新冠感染和严重器官损伤

目前，全球正加速疫苗研发落地，但科学家们认为——更透彻地理解新如何冠对身体攻击的毁灭性影响，也将是非常重要的因素。

约翰·霍普金斯大学医学研究小组最近的一项研究发现，一种可能性的关键是阻断一种能使病毒使免疫系统对抗健康细胞的蛋白质。

根据他们的发现，研究人员认为，抑制这种被称为因子D的蛋白质，也将减少许多患者对病毒可能致命的炎症反应。

让这一发现更令人兴奋的是，可能已经有用于其他疾病的药物正在研发和测试中，这些药物可以起到必要的阻断作用。

这项研究最近发表在《血液》（Blood）杂志上。

新冠病毒表面的刺状蛋白——使病原体看起来像中世纪钉锤上的带刺球——是它附着在目标感染细胞上的手段。

要做到这一点，新冠刺突蛋白首先会“捕获”硫酸肝素（heparan sulfate），后者是一种大型复杂的糖分子，存在于肺、血管和构成大部分器官的平滑肌细胞表面。

在最初与硫酸肝素结合的促进下，新冠病毒随后使用另一种细胞表面成分——被称为血管紧张素转换酶2 (ACE2)的蛋白质，作为进入被攻击细胞的“门户”。

约翰霍普金斯大学的医学小组发现，当新冠病毒与硫酸肝素结合时，它可以阻止H因子利用糖分子与细胞结合。

因子H的正常功能是调节引发炎症的化学信号，防止免疫系统伤害健康细胞。如果没有这种保护，肺、心脏、肾脏和其他器官中的细胞就会被旨在保护它们的防御机制所破坏。

研究人员解释称，先前的研究已经表明，利用硫酸乙酰肝素可以激活一系列层叠的生物反应——我们称之为替代途径的补充；而APC如果误导健康的器官，则会导致炎症和免疫系统的细胞破坏。“我们研究的目标是发现病毒是如何激活这一通路的，并在损害发生之前找到抑制它的方法。”

新冠病毒是一种高度传染性的呼吸道病毒，可导致静脉/动脉血栓形成、中风、肾功能衰竭、心肌梗死、血小板减少和其他终末器官损害。新冠刺突蛋白通过阻止APC转化酶的失活，将非活化表面转化为活化表面。

APC的激活可以解释许多临床表现(微血管病、血小板减少、肾损伤和血栓性血友病)，这些临床表现也在其他互补驱动的疾病中观察到，如非典型溶血性尿毒症综合征和灾难性的抗磷脂抗体综合征。

APC是三种连锁反应过程之一，包括20多种蛋白质的分裂和结合。补体蛋白质通常在细菌或病毒入侵人体时被激活。这种补体级联的最终产物是一种被称为膜攻击复合体(MAC)的结构，它在入侵者的表面形成，并通过在细菌细胞膜上制造小孔或破坏病毒的外膜来破坏入侵者。

然而，MACs也可以出现在健康细胞的细胞膜上。幸运的是，人类有许多补体蛋白，包括调节APC的因子H，使其处于受控状态，从而保护正常细胞不受MACs细胞损伤。

在一系列的实验中，Brodsky和他的同事们使用了正常的人类血清和三种新冠病毒刺突蛋白亚基，来发现病毒是如何激活APC、劫持免疫系统并危及正常细胞的。

他们发现两个子单元，名为S1和S2的“组件”与病毒硫酸乙酰肝素结合后——会大量催生APC和阻止H因子结合糖。反过来，禁用的补充监管因子H阻止误导的免疫反应。

研究人员说，由此产生的免疫系统对被杀死细胞裂解所释放的化学物质的反应，可能是新冠重症病例中出现的器官损伤和衰竭的原因。

布罗德斯基说，最值得注意的是，研究小组发现，通过阻断另一种补体蛋白D，即直接作用于通路上游的H因子，他们能够阻止新冠引发的破坏性事件连锁反应。

Brodsky说:“当我们加入一个抑制因子D功能的小分子时，APC并没有被病毒刺突蛋白激活。”“我们相信，当新冠刺突蛋白与硫酸肝素结合时，它会触发互补介导杀死正常细胞的增加，因为APC的关键调节因子H无法发挥作用。”

为了更好地理解发生了什么，或许你可以把APC想象成一辆行驶中的汽车。Brodsky描述称：“如果刹车失灵，油门踏板就会毫无节制地踩下去，很有可能导致撞车和破坏。”“病毒刺突蛋白使生物刹车因子H失效，使加速因子D失效，加速免疫系统，造成细胞、组织和器官的破坏。抑制因子D，刹车可以重新启动，免疫系统重新启动。”

Brodsky补充说，与因子H抑制相关的APC错误引导导致的细胞死亡和器官损害，已经被证实会发生在一些互补相关的人类疾病中，包括年龄相关性黄斑变性，这是50岁以上人群失明的主要原因；以及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)，这是一种会导致血块阻塞血液流向肾脏的罕见疾病。

Brodsky和他的同事们希望，他们的工作将鼓励更多的研究，研究已经在为其他疾病准备的互补抑制药物对新冠的潜在应用。

“在接下来的两年内，这些药物中的一些将会得到FDA的批准并投入临床实践。”“或许其中一种或多种可以与疫苗合作，帮助控制新冠肺炎的传播，避免未来的病毒大流行。”

这项研究由美国国家心肺和血液研究所资助。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：https://scitechdaily.com/johns-hopkins-researchers-identify-immune-system-pathway-that-may-stop-covid-19-infection/

https://ashpublications.org/blood/article/doi/10.1182/blood.2020008248/463611/Direct-activation-of-the-alternative-complement