癌症免疫新疗法：关键蛋白ENPP1现身，将其阻断可抑制扩散

癌症是人类主要致死疾病之一，随着癌细胞的分裂，DNA片段甚至整个染色体都可能被复制、突变或完全丢失，这被称为染色体不稳定(chromosomal instability)。

科学家已经认识到，这种不稳定与癌症的侵袭性有关。染色体越不稳定，来自这些染色体的DNA片段就越有可能最终到达其本来不存在的地方。

人体细胞将这些DNA片段看作病毒入侵的证据，并激活免疫系统，从而导致炎症。免疫细胞移动到肿瘤部位，产生防御性化学物质。但问题在于，癌细胞引起的免疫反应有时并不能将其完全杀死。

最近一项发布在《癌症发现》(Cancer Discovery)杂志上的研究表明，部分原因与癌细胞外部的一种分子有关，这种分子在警告信号到达邻近的免疫细胞之前就将其破坏，从而阻断了进一步的免疫反应。

这一发现不仅部分回答了癌症可在免疫系统下存活的原因，同时，也可以用来开发新的癌症免疫疗法。

纪念斯隆-凯特琳癌症中心的科学家塞缪尔·巴克豪姆(Samuel Bakhoum)据此提出了 cGAS-STING系统。该中心是世界上历史最悠久、规模最大的私立癌症机构。

当病毒(或不稳定的癌症染色体)的DNA进入细胞细胞质时，环鸟腺苷酸合成酶(cGAS)与它结合，形成一种叫做cGAMP的复合分子，作为警告信号。

在细胞内，这种警告信号激活了一种叫做STING的免疫反应。

此外，大部分降钙素基因相关肽还会传播到细胞外，对邻近的免疫细胞发出警告信号，从而激活STING反应，并对被病毒感染的细胞发动免疫攻击。

巴克豪姆团队此前的研究表明，癌细胞内部的cGAS-STING信号使癌细胞具有免疫细胞的特性--特别是爬行和迁移的能力，这有助于癌细胞转移。

新研究表明，癌细胞使用一种特殊蛋白质阻断信号，使其不被免疫系统杀死。

这种蛋白质被称为ENPP1。当cGAMP找到通向细胞外部的途径时，ENPP1会将其切碎，阻止信号到达免疫细胞。

与此同时，这种反应会释放出一种叫做腺苷的免疫抑制分子，这种分子也能抑制免疫。

通过在乳腺癌、肺癌和结直肠癌小鼠模型中进行的一系列实验，团队确认ENPP1的作用就像免疫抑制和转移的控制开关：打开时，免疫反应被抑制，癌细胞转移增加;关闭时，免疫反应正常，癌细胞转移减少。

ENPP1作用得到确认，这对治疗癌症具有重要意义。同时，ENPP1位于癌细胞表面，对其的靶向操作相对也较容易。

靶向ENPP1具有双管齐下的作用。首先，可以提高癌细胞外的警告信号水平，激活邻近免疫细胞，同时也可以阻止了免疫抑制腺苷的产生。

此外，由于人体中的其他健康组织不会引发免疫反应，因此靶向ENPP1的药物主要影响癌细胞。

据悉，该研究始于2018年。团队希望可以在一年内进行ENPP1抑制剂的I期临床试验。为此，研究团队已经建立了一家公司用于开发抑制癌细胞ENPP1的药物。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/12/201228114557.htm

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/12/23/2159-8290.CD-20-0387