感染318天，体内变异40次！最长感染病例揭示新冠病毒如何从免疫系统逃逸

来自斯科尔泰克的研究人员和他们的同事研究了一名免疫缺陷患者感染COVID-19时间最长的确诊病例，该患者感染新冠病毒长达318天。

这项研究揭示了病毒变异以逃避细胞免疫的新方法。

自出现首例新型冠状病毒感染症(COVID-19)患者以来，新型冠状病毒在全球人口中不断扩散，不断发生变异。这些变异中有一些最终会产生更具有传染性或更致命的变异，例如臭名昭著的的德尔塔（Delta）变异。

但是，如果病毒在一个病人体内停留的时间足够长，它也可以积累突变，帮助它逃避免疫反应，使这些免疫功能低下的病人不知不觉之间成为病毒快速进化的“热点”。

一个突出的宿主内进化的病例是患者S，一名晚期非霍奇金弥漫b细胞淋巴瘤的女性。

她在2020年4月首次检测出COVID-19呈阳性，近一年后，也就是2021年3月，最终检测结果为阴性。

正如跟踪该患者并收集临床数据的医学博士奥克萨娜·斯坦内维奇(Oksana Stanevich)所指出的，她在疾病过程中经历了两次伴有发烧和肺炎的重症新冠发作。

综合数据使包括Skoltech教授Georgii Bazykin在内的研究团队能够跟踪新冠病毒在宿主体内的进化。

全基因组测序和系统发育分析证实，患者S确实在整个疾病中感染了相同的病毒谱系。根据用于追踪SARS-CoV-2变异的全球数据库GISAID中没有类似样本的情况判断，该病毒显然没有从她身上向前演化后传播。

患者S体内的病毒总共积累了40个突变，比在普通人群中的变化快得多。这种快速的进化表明，病毒在人体内一直在适应，获得突变，使其更好地生存和/或更快地繁殖。这些变化的一部分发生在刺突蛋白中；其中一些与之前在接受恢复期血浆或单克隆抗体治疗的患者中发现的抗体相匹配，并与逃避中和抗体有关。

然而，由于患者S的治疗方案，外周血中没有b淋巴细胞，几乎没有IgG抗体，体液免疫基本上是“残疾”的。此外，大多数快速获得的变化是外部表面蛋白。“这令人费解。”这篇论文的第一作者之一Evgeniia Alekseeva指出。“为什么它要伪装抗体看不见的部分呢？”

为了寻找解释，研究人员转向了免疫的另一个主要机制：由杀伤t细胞驱动的机制，这是细胞介导免疫的细胞毒性武器。该系统不涉及抗体，在患者体内保持功能。

在SARS-CoV-2中，从T细胞介导的免疫中逃逸的问题以前很少受到关注。体液免疫主要针对表面蛋白，如刺突蛋白，病毒基因组编码的任何肽理论上都可以被T细胞识别；因此，可以在任何病毒基因中发现使T细胞免疫逃脱的突变。

因此，研究小组推测，感染S患者的新冠病毒，可能是为了躲避唯一的防御系统而进化的。

为了验证这一点，研究人员通过计算和实验，预测了经由患者S编码对特定HLA等位基因(个体之间通常不同的免疫基因)积累的突变。

“我们所看到的非常惊人。“病毒累积的突变特异性地避开了患者HLA等位基因的抗原呈递，导致T细胞反应无效。”Evgeniia Alekseeva表示。

这些发现表明，T细胞逃逸是免疫功能低下患者中新冠病毒的一个未被充分认识的潜在强大驱动因素。新冠变异株们的起源有些奇特——当这种变异发生时，它通常会迅速积累多个突变，就像在免疫抑制的个体中进化时一样。

译/前瞻经济学人APP资讯组

参考来源：https://medicalxpress.com/news/2021-08-longest-case-covid-sars-cov-immune.html

DOI: 10.21203/rs.3.rs-750741/v1