Cell重磅：麻省总医院发现隐藏在肿瘤中的免疫细胞“枢纽”

人体内的肿瘤就像一座处于战争状态的城市，充满了癌细胞、免疫细胞、血管、信号分子和周围组织。你可以知道“战争”的基本信息，但是你无法知道他们之间的关系和组织结构。

现在来自博德研究所（Broad Institute）、麻省总医院、MIT 等机构的研究人员对这个组织结构有了新的认知。他们发现，在一些人类结肠直肠肿瘤中，免疫细胞聚集成群，就像士兵动员成队一样。通过组合使用单细胞分析和成像技术的独特方式，以及新开发的数据分析方法，科学家们发现了以前在肿瘤中没有观察到的细胞空间组织结构。

在人类结直肠肿瘤的一个亚群中，免疫细胞如激活的和潜在的肿瘤反应性 T 细胞（白色、绿色和品红色）被组织成 "枢纽"，围绕着恶性细胞（蓝色），表达吸引免疫细胞的分子（黄色）。

这项发表在《Cell》（细胞）期刊的研究指出，某些类型的结直肠肿瘤中存在的相互作用的免疫细胞网络往往更容易被免疫系统 "看到"。这表明含有这些枢纽的癌症可能更容易对称为免疫疗法的抗癌药物产生反应，免疫疗法药物将刺激免疫系统杀死癌细胞。来自博德研究所、麻省总医院、MIT 等机构的科学家表示，这项研究可能揭示出免疫疗法如何对其他肿瘤更有效。

"通过分析肿瘤中每个细胞的活动，我们能够“倾听”细胞之间的对话，并辨别出一个我们以前看不到的组织结构。"该研究的共同第一作者、博德研究所细胞回路项目的共同主任、麻省总医院癌症免疫学中心主任、哈佛医学院教授 Nir Hacohen 表示。

Nir Hacohen 教授

博德研究所细胞回路项目的共同主任

麻省总医院癌症免疫学中心主任

哈佛医学院教授

具有不同免疫反应的肿瘤

在遗传和分子水平上，结直肠癌可以分为两种类型。错配修复缺陷（MMRd）的肿瘤是不能正确修复细胞分裂时发生的 DNA 错误，从而导致癌细胞突变的积累。这些肿瘤往往对新的免疫疗法有反应。另一方面，错配修复能力强（MMRp）的肿瘤不会积累那么多的突变，对现有免疫疗法的反应也不太理想。另一方面，错配修复能力高效（MMRp）的肿瘤不会积累那么多的突变，对现有免疫疗法的反应也不太理想。

研究小组希望探究 MMRd 和 MMRp 肿瘤中免疫细胞功能的差异。通过与波士顿多家医院的医生和 Evergrande Center 的免疫学家合作，研究人员从尚未接受任何治疗的患者中收集了 34 例 MMRd 和 29 例 MMRp 结直肠肿瘤。利用博德研究所的云计算能力，研究小组分析了来自这些肿瘤的近 40 万个细胞，使用单细胞 RNA 测序对它们进行分析，这使得他们能够确定哪些基因在每个单独细胞中的表达。

以前，研究人员使用这种数据将细胞聚类为不连续的类别，然后描述每种细胞类型的基因表达模式。如今，研究小组开发了一套新的数据分析方法，以研究更细微的基因活动程序，以及不同细胞中的程序如何相互联系和协调。

利用这些新的分析工具，研究小组发现特定的基因程序和细胞类型只存在于 MMRd 肿瘤中，而 MMRd 肿瘤对免疫疗法的反应更强烈。此外，只有 MMRd 肿瘤的某些子集显示出与抗肿瘤免疫有关的细胞活动和基因程序。

免疫活动枢纽

之后，科学家们开始寻找在不同的细胞类型中相互协调的基因程序--当一个基因程序的表达上升或下降时，另一个程序也会协同变化。分析显示，恶性肿瘤细胞与 T 细胞和骨髓细胞这两类免疫细胞可能产生协同作用，并开启特定的基因程序。为了解表达这些基因程序的细胞在肿瘤内是如何组织的，该团队在显微镜下分析了患者的肿瘤样本，重点关注具有协调基因程序的 T 细胞和癌细胞之间的相互作用。这使他们能够锁定深入肿瘤内部的免疫细胞集群枢纽。

科学家们还注意到，与 MMRp 肿瘤相比，MMRd 肿瘤（对免疫疗法反应更好）中的枢纽出现率更高。他们假设，这些枢纽可能参与了肿瘤对免疫治疗的反应。同时令人振奋的是，研究小组通过计算分析预测的一些最强的相互作用信号确实可以在现实中观察到空间组织上的细胞枢纽。

事实证明，这些肿瘤的免疫学表征是相当有组织的，而不是弥漫性的，特别是当我们观察MMRd 肿瘤时，这些清晰的结构包含了活跃的免疫细胞。

目前，研究团队现在正在计划使用相同的方法来追踪结直肠肿瘤中的免疫细胞如何改变它们的基因表达模式以及在免疫治疗过程中他们之间是如何相互交流的。这项研究希望为今后研究癌症细胞间的组织结构提供一个框架。

参考：

原文链接：https://www.broadinstitute.org/news/researchers-discover-immunecell-%E2%80%9Chubs%E2%80%9D-hiding-tumors

Cell：https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(21)00945-4