二十年磨一剑！FDA批准RNA基因干扰疗法 系药理学的重大突破

美国监管机构批准了第一种基于RNA干扰(RNAi)的治疗方法，这种技术可以用来抑制与疾病相关的特定基因。这种名为Patisiran的药物针对一种可能损害心脏和神经功能的罕见疾病。

美国食品和药物监管局(FDA)于8月10日宣布了这一批准，对于一个近20年来一直在努力证明其临床价值的领域来说，这是一个里程碑。研究人员在20年前首次发现了RNAi，这让人们对一种革命性的医学新方法产生了希望。然而，从那以后，一系列的挫折却降低了这些期望。

“这项批准对RNAi领域来说非常关键，”马萨诸塞州马尔伯勒RXi制药公司(RXi Pharmaceuticals)的业务开发主管詹姆斯•卡迪亚(James Cardia)说，“这是转型的改变。”该公司正在开发RNAi治疗方法

Patisiran的工作原理是抑制一种罕见疾病的基因，这种疾病被称为遗传转体基因淀粉样变。在这种疾病中，变异的甲状腺素运载蛋白在体内积聚，有时会损害心脏和神经功能。

在巴西利亚大学研究RNAi的Ricardo Titze-de-Almeida说，这种药物的批准意味着药理学教科书需要重写。“我们正在开创一个新的药理学团体，”他说。“在未来几年，我们将会有更多这类药物。”

这是马萨诸塞州剑桥的Alnylam公司在2002年的希望，就是那家开发出了Patisiran的公司。四年后，诺贝尔生理学或医学奖颁给了两位RNAi先驱：加州斯坦福大学医学院的Andrew Fire 和伍斯特马萨诸塞大学医学院的Craig Mello。

但要将RNAi技术应用于医学，研发人员首先需要确定如何将精细的RNA分子安全地运送到目标器官。他们需要一种方法来防止RNA在血液中降解，防止它被肾脏过滤掉，并允许它离开血管并扩散到组织中。“事实证明，这是一个比我们预期要困难得多的问题，”专注于RNAi领域的DiceRNA公司首席执行官道格拉斯•法姆布拉夫(Douglas Fambrough)表示。

研究人员努力地解决运输RNA的难题，但投资者却慢慢开始失去信心。2008年，纽约投资银行Piper Jaffray的分析师Edward Tenthoff建议他的客户停止购买Alnylam股票。他表示：“我们在技术上看到了希望，但却没有看到交付。”

到2010年，大型制药公司也对RNAi失去了兴趣，它们终止了合作和内部研究项目。Fambrough说：“总的来说，大的制药公司离开了，RNAi就是等死。”2016年，出于安全方面的考虑，该领域又遭受了一次打击。Alnylam在一项临床试验中发现可能RNAi与患者死亡有关，于是放弃了其领先的RNAi项目之一。

但是渐渐地，一些RNAi公司开始解决了他们传输系统中的问题，Tenthoff又开始鼓励投资者再次购买股票。Alnylam试验了许多传输途径和目标器官，将一些RNA分子包裹在脂肪纳米粒中，或化学修饰RNA，帮助它们在度过危险的血液旅程。

RNA以这种方式被保护，并被注射到血液中，往往会在肾脏和肝脏中积累。这促使该公司研究了主要在肝脏中产生的甲状腺素运载蛋白。在225名有神经损伤迹象的遗传转体基因淀粉样变患者的临床试验中，接受治疗的患者的平均步行速度显著提高，而安慰剂组的患者行走速度下降。

纽约洛克菲勒大学的生物化学家、公司联合创始人托马斯·塔斯克尔说，在未来，Alnylam和其他公司将能够超越肝脏。加州弗里蒙特的夸克制药公司正在测试针对肾脏和眼睛中的蛋白质的RNAi疗法。Alnylam正在研发针对大脑和脊髓的治疗方法，加州帕萨迪纳的箭头制药公司(Arrowhead Pharmaceuticals)正在研发一种可吸入的RNAi疗法，用于治疗囊性纤维化。

“对于RNAi的未来，我从来没有像现在这样乐观过，”Fambrough说。“为了今天，以前所有那些让你抓狂的日子都是值得的。”

RNA传输技术的进步也可能使正在开发基于CRISPR-Cas9技术的基因编辑疗法的研究人员受益。该系统使用一种名为Cas9的DNA切割蛋白，而该蛋白是由RNA分子引导到基因组中的目标位置的。

和之前的RNAi一样，CRISPR-Cas9已经成为遗传学实验室的一种常见工具。但它通往临床的道路依然艰难而漫长。就像普通药物一样，RNAi疗法会随着时间的推移而分解;然而，基因编辑的目的是永久的，这就放大了对其安全性的担忧。

Fambrough说：“我希望他们能比我们做得更快，但我不认为这会这么顺利，祝他们好运。”