抗菌肽扩大了新抗生素候选范围 有望解决日益严重的超级细菌问题

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人体产生许多抗菌肽可以帮助免疫系统抵御感染。希望利用这些肽作为潜在抗生素的科学家们目前发现，人体中的其他肽也具有强大的抗菌作用，扩大了新的抗生素的候选范围。

在这项新研究中，来自麻省理工学院和University of Naples Federico II的研究人员发现，蛋白质胃蛋白酶原(胃蛋白酶原是一种用于消化胃内食物的酶)的碎片可以杀死沙门氏菌和大肠杆菌等细菌。

研究人员相信，通过改造这些肽可以增强它们的抗菌活性，他们可能能够开发出合成肽，可以用作抗耐药细菌的抗生素。

Cesar de la Fuente-Nunez(麻省理工学院博士后和Areces基金会研究员)说：“这些肽确实是一个很好的工程模板。现在的想法是利用合成生物学进一步改造它们，使它们更有效。”

这篇论文发表在1月20日的ACS合成生物学杂志上，论文的其他作者包括电气工程、计算机科学和生物工程副教授Timothy Lu以及前访问学生Marcelo Der Torossian Torres。

发现新功能

几乎存在于所有的生物体中的抗菌肽可以杀死许多微生物，但它们通常不足以单独作为抗生素药物使用。包括de la Fuente-Nunez和Lu在内的许多科学家一直在探索创造这些肽的更有效版本的方法，希望找到新的武器来对抗日益严重的耐抗生素细菌问题。

在这项研究中，除已知的抗菌肽以外，研究人员想要探究在人体中发现的其他蛋白质是否也能杀死细菌。为此，他们开发了一种搜索算法用来分析人类蛋白质序列数据库，寻找与已知抗菌肽相似的地方。

de la Fuente-Nunez说:“这是一种数据挖掘方法，可以非常容易地找到以前未被发现的肽。我们已经知道有一些模式与经典抗菌肽相关，搜索引擎通过数据库发现了一些与我们已知能够组成了一种杀死细菌的肽的类似的模式。”

在近2000种人类蛋白质的筛选中，该算法确定了大约800种可能具有抗菌活性的蛋白质。在ACS合成生物学的论文中，研究小组关注的是肽胃蛋白酶原，它的作用是分解食物中的蛋白质。胃蛋白酶原由胃壁细胞分泌后，胃中的盐酸与胃蛋白酶原混合，将其转化为胃蛋白酶A，消化蛋白质，并形成其他小片段。

这些以前没有被了解功能的片段在抗菌筛选中作为候选片段出现。

一旦研究人员确定了这些候选者，他们就利用它们对实验室培养皿中培养的细菌进行了测试，发现这些候选者可以杀死多种微生物，包括诸如沙门氏菌和大肠杆菌这样的食源性病原体，以及包括绿脓杆菌在内的其他微生物。绿脓杆菌通常会感染囊性纤维化患者的肺部。这种测试效果在酸性pH(与胃部酸性程度相当)和中性pH下都可以观察到。

de la Fuente-Nunez说:“人的胃受到许多病原细菌的攻击，所以我们有一个宿主防御机制来防御这种攻击是有道理的。”

更有效的药物

研究人员还测试了三种胃蛋白酶原片段对抗老鼠的绿脓杆菌皮肤感染，发现这些肽能显著减少感染。这种肽杀死细菌的确切机制尚不清楚，但研究人员的假设是，这种多肽带正电荷，可以与带负电荷的细菌细胞膜结合，在膜上形成跨膜的离子通道，破坏了膜的完整性，造成细胞内容物泄漏，从而杀死细胞。这种机制与其他抗菌肽类似。

研究人员现在希望改造这些肽，使它们更有效，这样它们就有可能被用作抗生素。他们还在从除人类以外的生物中寻找新的多肽，并计划进一步研究算法识别出的其他一些人类多肽。

de la Fuente-Nunez表示:“我们已经拥有一个所有这些分子的图谱，下一步是证明它们是否具有抗菌性能，以及它们是否可以被开发成一种新的抗菌药物。”