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利用噬菌体“钓出”特定肽段 这个奇思妙想曾获得诺贝尔奖

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 Winnie Lee • 2020-03-26 10:24:54 来源:前瞻网 E1483G0

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德州农工大学的化学家们正在利用噬菌体“钓鱼”。这将有助于他们发现新的药物。

噬菌体展示技术是一种将外源肽或蛋白基因与噬菌体特定蛋白基因在其表面进行融合表达的新技术。

噬菌体的结构非常简单,只含有很少的遗传物质,它们会将自己的遗传物质注入细菌体内并“劫持”后者的新陈代谢作用,让细菌成为继续产生新噬菌体的工厂。

科学家们可以将已经拥有的未知基因片段和噬菌体蛋白膜上的一种蛋白质的基因放到一起。当新的噬菌体产生时,对应于那些未知基因的蛋白质将出现在噬菌体的表面,作为其蛋白膜的一部分。

被展示的多肽或蛋白可保持相对的空间结构和生物活性,展示在噬菌体的表面。

导入了多种外源基因的一群噬菌体,可以形成一个包含多种外源肽的噬菌体展示库。当用一个蛋白质去筛查一个噬菌体展示库时,就会选择性地同与其有相互作用的某个外源肽相结合,从而分离出展示库里的某个特定的噬菌体,研究该噬菌体所含外源基因的生物学功能。

这种技术在抗原表位分析、分子间相互识别、新型疫苗及药物的开发研究等方面都有着广泛的应用前景。

2018年,诺贝尔化学奖就被授予了实现多肽和抗体的噬菌体展示技术的George P.Smith和Sir Gregory P.Winter。

由Wenshe R. Liu博士领导的这个团队成功地利用细菌的能力来制造含有非标准氨基酸(ncAAs)的短肽,使它们具有特殊的特性,如抗酶降解能力和靶向蛋白结合能力。

使用一种聪明的策略来“欺骗”系统,这样只有含有ncAAs肽的病毒才有能力繁殖,Liu课题组已经找到了一种方法,将噬菌体展示库构建甲板堆叠起来,有效地扩展了噬菌体的遗传密码,为新的基于肽的疗法铺平了道路。

他们的发现发表在星期五(3月13日)的《自然通讯》杂志上。

Liu说:“利用非天然氨基酸,我们大大扩展了噬菌体展示在识别新的肽疗法中的应用。”

“噬菌体展示利用病毒或噬菌体从数百万种不同的肽变体中‘钓出’特定的肽段;然而,利用这项技术来发现含有ncAAs的多肽是非常困难的。”

“在我们的论文中,我们开发了一种新的噬菌体展示方法,使得检索含有多种ncAAs的潜在肽药物变得容易。”

“此外,我们使用我们的新技术来识别含有ncAAs的新肽,它们是sirtuin 2的强抑制剂,sirtuin 2是一种参与调节人类寿命的酶,是治疗人类癌症的一个有希望的药物靶点。”

该研究小组将继续使用他们的噬菌体展示新技术来寻找其他含有ncAAs的多肽,这些ncAAs可以抑制与人类疾病相关的酶,有助于识别出更有效的肽药物。同时,研究小组继续开发其他方法来扩大其效用。

参考资料:

https://www.sciencedaily.com/releases/2020/03/200319194144.htm

https://www.nature.com/articles/s41467-020-15057-7

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