史上最大规模精神分裂症全基因组测序：“元凶”指向罕见结构遗传变异

大多数关于精神分裂症遗传学的研究都试图了解基因在精神分裂症的发展和遗传中的作用。人们已经有了很多发现，但仍有许多缺失的部分。现在，北卡罗来纳大学医学院的科学家们进行了迄今为止规模最大的精神分裂症全基因组测序研究，以更全面地了解人类基因组在这一疾病中所扮演的角色。

该研究由北卡罗来纳大学基因系副教授、资深作者Jin Szatkiewicz博士共同领导，发表在《自然通讯》杂志上。该研究表明，罕见的结构遗传变异可能在精神分裂症中发挥作用。

“我们的研究结果表明，影响特定基因组结构边界的极端罕见的结构变异会增加患精神分裂症的风险。” Szatkiewicz说，“这些边界的改变可能会导致基因表达的失调，我们认为未来的机制研究可以确定这些变异对生物学的确切功能影响。”

先前有关精神分裂症遗传学的研究主要涉及称为SNP的常见遗传变异（常见遗传序列中的变异，每个变异影响一个核苷酸），DNA部分中罕见的变异（可提供蛋白质制备说明）或非常大的结构变异（影响数十万个核苷酸的改变）。这些研究提供了基因组的快照，但基因组的很大一部分仍然是一个谜，因为它可能与精神分裂症有关。

在《自然通讯》的研究中，Szatkiewicz和他的同事用一种叫做全基因组测序(WGS)的方法检测了整个基因组。WGS没有被广泛使用的主要原因是非常昂贵。在这项研究中，一个国际合作项目汇集了国家精神卫生研究所的拨款和瑞典SciLife实验室的配套资金，对1165名精神分裂症患者和1000名对照组人员进行了深度全基因组测序，这是迄今为止世界卫生组织对精神分裂症的最大研究。

结果，有了新的发现！科学家们在精神分裂症患者身上发现了以前从未发现过的DNA突变。

特别是，这项研究强调了三维基因组结构即拓扑相关域(TAD)可能在精神分裂症的发展中所起的作用。TADs是基因组中不同的区域，它们之间有严格的界限，阻止这些区域与相邻TADs中的遗传物质相互作用。改变或打破这些界限允许基因和正常情况下不会相互作用的调控元件之间的相互作用。

当这些相互作用发生时，基因表达可能会以不受欢迎的方式发生改变，从而导致先天缺陷、癌症的形成和发育障碍。这项研究发现，影响大脑中TAD边界的极其罕见的结构变异，在精神分裂症患者中出现的频率明显高于非精神分裂症患者。结构变异是可能涉及缺失或重复的遗传序列，或不属于典型基因组的序列的大突变。这一发现表明，错位或缺失TAD界限也可能导致精神分裂症的发展。这项研究首次发现了TAD异常与精神分裂症发展之间的联系。

这项工作突出了TAD影响的结构变异作为未来精神分裂症生物学机制研究的主要候选方向。

“未来的一项可能的研究将是利用这些TAD影响突变的病人源细胞，并弄清楚到底在分子水平上发生了什么。” 北卡罗来纳大学精神病学助理教授Szatkiewicz说，“未来，我们可以利用这一关于TAD影响的信息来帮助开发药物或精准药物治疗，修复受损的TAD或受影响的基因表达，从而可能改善患者的预后。” 

这一研究将与其他WGS研究相结合，以增加样本量，进一步证实这些结果。这项研究还将帮助科学界建立起精神分裂症的基因之谜。

原文来源： https://medicalxpress.com/news/2020-04-genome-sequencing-reveals-genetic-secrets.html