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世界首个CRISPR基因编辑临床试验数据公布：编辑T细胞治疗晚期肺癌安全可行

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Evelyn Zhang • 2020-04-29 12:00:35　来源：前瞻网　E8478G0

基因编辑领域又迎来了一个重磅消息：昨日，四川大学华西医院卢铀教授团队发布了世界首个CRISPR基因编辑临床试验的数据——证实使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床上治疗晚期肺癌等疾病，是安全可行的。

他们在顶级期刊《自然·医学》报道了由CRISPR–Cas9 PD-1编辑的T细胞在晚期非小细胞肺癌患者中进行的首次人类I期临床试验的结果（ClinicalTrials.gov NCT02793856）。论文题为“Safety and feasibility of CRISPR-edited T cells in patients with refractory non-small-cell lung cancer”。

研究人员们得出结论，CRISPR–Cas9基因编辑的T细胞的临床应用通常是安全可行的。未来的试验应使用卓越的基因编辑方法来提高治疗效果。

聚集有规律地间隔的CRISPR–Cas9编辑免疫检查点基因，可以提高T细胞疗法的疗效，但首要的任务是了解这种操作的安全性和可行性，其次才是其功效，探索性目标则包括跟踪编辑的T细胞。

这个试验可以追溯到2016年6月——当时，卢铀教授团队发起了世界第一个CRISPR疗法人体试验，却对CRISPR-Cas9在临床应用中的安全性仍存在诸多疑虑。

而如今，CRISPR–Cas9基因编辑技术和癌症免疫疗法都获得了巨大的飞跃。用于阻断PD-1/PD-L1通路的PD-1抑制剂，吸引了卢铀教授团队目光。能否破坏T细胞的PD-1，然后将T细胞回输给患者，从而实现晚期肺癌的治疗？

于是，该团队开始在久治无效的晚期肺癌患者身上展开了临床研究，他们在经过多种疗法后不见成效，并加入了这项研究成为志愿者。最终，共有22例患者纳入研究。

在试验过程中，研究团队使用Cas9和单向导RNA质粒的电穿孔，通过共转染离体生产PD-1编辑的T细胞，从而破坏PD-1基因的2号外显子。

图1：示意图显示了患者流程和研究设计，包括患者入组、计划的剂量组、干预、随访和结果评估。

试验中，有5名患者因T细胞体外扩增不足，没有接受治疗，余下的17名患者均获得了高活性（90%）的编辑后的T细胞。在回输编辑过的T细胞之前，有2人疾病进展，1人肺部感染，1人类风湿关节炎加重，1人主动退出研究。最终有12人接受了T细胞的回输治疗。

这12人在28天的周期内，分三次注射PD-1被编辑过的T细胞，每位患者每次回输T细胞的中位数是1.33亿个。

从整体效果来看，基因编辑的效率在8.7%-31.2%之间，中值是20.1%。在编辑过的T细胞中，PD-1的表达水平明显降低，PD-1的破坏率在33.7%-67%之间，中值是46.3%。

图2：T细胞中CRISPR–Cas9介导的PD-1基因编辑

所有与治疗相关的不良事件均为1/2级，这些不良事件包括淋巴细胞减少症（3例）、疲劳（3例）、白细胞减少症（2例）、发烧（2例）、关节痛（2例）和皮疹（2例）。输注后在外周血中可检测到编辑过的T细胞。中位无进展生存期为7.7周（95％置信区间为6.9-8.5周），中位总生存期为42.6周（95％置信区间为10.3-74.9周）。通过下一代测序，在18个候选位点，脱靶事件的中位突变频率为0.05％（范围为0-0.25％）。

扩展数据图2：与治疗相关的不良事件及其持续时间。

他们的T细胞中位编辑效率是5.81%。与未被编辑的T细胞相比，在被编辑过的T细胞中，CD8和IFN-γ双阳性的占比显著增加。这表明，破坏T细胞的PD-1之后，T细胞的活性增强了。而另一方面，中位脱靶率的结果为0.05%，远远低于1.69%的中靶率——研究人员因此得出关于CRISPR-Cas9编辑T细胞这一操作安全性方面的结论。