老年痴呆症新致病机制被发现：研究揭露大脑中第3种“凶手蛋白”

过去，阿尔茨海默病最典型的特征是大脑中集聚的β淀粉样蛋白(Aβ)和tau蛋白。但随着研究的推进，越来越多的人意识到，Aβ和tau可能不是全部——血脑屏障(BBB)的改变也已成为这种神经退行性疾病的早期标志。

血脑屏障的破坏会导致认知功能障碍关，而导致血脑屏障破坏的原因，此前尚不清楚。如今，在《自然》杂志上刊登的一篇研究APOE4 leads to blood–brain barrier dysfunction predicting cognitive decline(APOE4导致血脑屏障功能障碍，预示着认知功能下降)解决了这个问题。

研究揭示，阿尔茨海默病的主要遗传危险因素载脂蛋白E4与BBB分解有关。

载脂蛋白E基因(APOE)负责编码大脑中一种主要的脂质载体蛋白ApoE。APOE有3个主要的变异体：APOE1、APOE3和APOE4。与几乎所有基因一样，人们携带2个APOE拷贝，它们可以是相同的，也可以是不同的变体。

当基因中存在APOE4拷贝时，个人患上阿尔茨海默病的风险会大大提高——携带1个拷贝的人风险是普通人的4倍，携带2个拷贝的人则高达15倍。

值得注意的是，这些效应先于海马和海马旁回的任何组织丢失迹象，证明了BBB破坏是神经退行性变发病的早期事件。

研究进一步证明，APOE4携带者脑脊液中的周细胞损伤生物标记物水平更高，而具体破坏机制则是通过亲环素A(CypA)和基质金属蛋白酶-9(MMP9)。这2种蛋白会导致炎症，造成周细胞和BBB受损。

轻度认知障碍的APOE4携带者脑脊液中，CypA和MMP9水平高于认知健康的APOE4携带者，甚至也高于同等认知障碍的APOE3携带者。

最后，研究人员还在体外从表达APOE3或APOE4的诱导多能干细胞中培育了周细胞。通过这一方法，他们发现，表达APOE4的周细胞比APOE3的周细胞分泌更多的CypA和MMP9。

周细胞表达的ApoE4(而不是ApoE3)激活了周细胞附近的CypA-MMP9通路，从而导致细胞自身死亡。ApoE4还可以激活内皮细胞中的CypA-MMP9通路，而内皮细胞易受APOE4的有害影响。因此，周细胞和内皮细胞的损伤都可能导致BBB受损。

在过去，人们普遍认为的Aβ和tau蛋白是老年痴呆症的元凶，这种基因变异只是一定程度上起到了促进作用。本项研究颠覆了这个观点，BBB功能障碍部分解释了APOE4携带者易患老年痴呆症的原因。

同时，这项发现也可以解释为什么载脂蛋白E4携带者在中风或创伤性脑损伤后的预后比携带其他载脂蛋白E变体的人差。随着阿尔茨海默病的发展，APOE4还会拖累大脑对Aβ和tau的清除，加剧认知能力下降。

这项研究中最令人吃惊的是，APOE4和APOE3携带者之间认知障碍的早期驱动因素存在差异。研究结果表明，在携带最常见的APOE变异体APOE3的人群中，CypA途径的激活和周细胞损伤可能与认知障碍无关。

但是，在APOE3携带者中，由与周细胞无关的因素(例如，Aβ1对内皮细胞的损伤)引起的BBB破坏是否会导致认知功能障碍，目前尚不清楚。同时，BBB在APOE2携带者中的作用目前也不清楚，目前也没有研究对其进行评估。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：

[1]https://www.nature.com/articles/d41586-020-01152-8

[2]https://www.nature.com/articles/s41586-020-2247-3