麻醉是如何让人暂时失去意识的？这个世纪大难题终于有了答案！

如果没有全身麻醉，手术的痛苦将是不可想象的，毕竟，不是每个人都能像关公一样刮骨疗伤面不改色。说出来你可能不信，尽管麻醉机已有175年的使用历史，但医生和科学家们一直无法解释它是如何使病人暂时失去知觉的。

上周四晚间，斯克里普斯研究所在《美国国家科学院院刊》上发表的一项新研究解决了这个长期存在的医学谜团。利用现代的纳米显微技术，再加上在活细胞和果蝇身上进行的巧妙实验，科学家们展示了细胞膜上的脂质团簇是如何在一个两部分机制中充当一个缺失的中介的。短暂麻醉会导致脂质团簇从有序状态向无序状态移动，然后又回到无序状态，从而导致大量的后续效应，最终致使意识改变。

这一发现来自于化学家理查德·勒纳和分子生物学家斯科特·汉森博士，他们解决了一个世纪的科学辩论，直到今天仍在继续：麻醉是否直接作用于称为离子通道的细胞膜门上，或者它们以某种新的方式出乎意料地作用于膜上，以信号通知细胞变化？这两位科学家说，他们花了近五年的时间进行实验、奔走呼吁、辩论和挑战，才得出结论：这是一个从膜开始的两步过程。麻醉剂扰乱了细胞膜内被称为“脂质筏”的有序脂质簇，从而发出了信号。

勒纳说:“我们认为，毫无疑问，这种新途径正在被用于意识之外的其它大脑功能，使我们能够进一步破解大脑的奥秘。”

勒纳是美国国家科学院的成员，曾任斯克里普斯研究所主席，也是斯克里普斯研究所佛罗里达朱庇特分校的创始人。汉森是该校的一名副教授，这是他第一次在该校任职。

麻醉圣殿

1846年，在波士顿的麻省总医院，一个后来被称为“Ether Dome”（乙醚大厅）的外科手术室里，一位肿瘤病人首次证明了乙醚能导致意识丧失。这一发现太重要了，以至于罗伯特·C·欣克利(Robert C. Hinckley)的名画《使用乙醚的首次手术》(First Operation Under Ether)记录下了这个过程。到1899年，德国药理学家汉斯·霍斯特·迈耶和1901年英国生物学家查尔斯·欧内斯特·奥弗顿明智地得出结论：脂质溶解度决定了这种麻醉药的效力。

汉森回忆说，当时他正在起草一份资金申请，以进一步调查这个历史性的问题。他当时认为，不可能只有他一个人相信膜脂质筏的作用。让汉森高兴的是，他发现了勒纳1997年在美国国家科学院院刊上发表的一篇论文中的一个数据，“关于内源性全麻类似物的假设”，提出了这样一个机制。

汉森内心仰慕勒纳很久了，这一点毫不夸张。汉森说，他在圣地亚哥读博士预科时，曾在一间地下室实验室工作，那里有一扇窗户，可以直接看到斯克里普斯研究所勒纳的停车位。

“我联系了他，我说，‘你绝对不会相信的。你1997年的数据直观地描述了我现在在我们的数据中看到的东西。’”汉森回忆道。“太聪明了。”

对勒纳来说，这也是一个激动人心的时刻。

“这是医学奥秘的鼻祖。”勒纳说，“当我在斯坦福大学医学院的时候，这是我想要解决的一个问题。麻醉作为一个如此重要的实用工具，我无法相信我们不知道所有这些麻醉剂是如何导致人们失去知觉的。”

许多其他科学家，经过一个世纪的实验，寻求相同的答案，但是他们缺少一些关键元素，汉森说: 首先，显微镜能够观察到比光的衍射极限还小的生物复合物；其次，最近对细胞膜的性质以及组成细胞膜的各种脂质复合物的复杂结构和功能的研究。

汉森说:“他们在整个脂质海洋中寻找，信号被冲掉了，他们没有看到，在很大程度上只是因为缺乏技术。”

从有序到无序

汉森实验室的一位博士后研究员使用获得诺贝尔奖的显微技术，特别是一种叫做dSTORM的显微镜，它是“直接随机光学重建显微镜”的缩写。汉森解释说，将这些细胞暴露在氯仿中，会大大增加被称为GM1的细胞膜脂簇的直径和面积。

汉森说，他所关注的是GM1集群组织的转变，即从一个拥挤的球变成一个混乱的球。当它变得混乱时，GM1溢出了它的内容物，包括一种被称为磷脂酶D2 (PLD2)的酶。

用荧光化学物质标记PLD2，汉森能够通过dSTORM显微镜观察到，当PLD2像台球一样从GM1的家移动到另一个不太受欢迎的叫做PIP2的脂质团。汉森说，这激活了PIP2簇内的关键分子，其中包括TREK1钾离子通道及其脂质激活剂磷脂酸(PA)。TREK1的激活基本上冻结了神经元的激活能力，从而导致意识的丧失。

 “TREK1钾离子通道释放钾离子，使神经高度极化——这使它更难被激活——并关闭它。”汉森说。

勒纳坚持说，他们在活的动物模型中验证了这些发现。常见的黑腹果蝇(drosophila melanogaster)提供了这些数据。删除果蝇中PLD的表达使它们对镇静作用产生了抵抗。事实上，它们需要两倍的麻醉剂量才能显示出相同的反应。

他们写道:“所有的果蝇最终都失去了知觉，这表明PLD有助于设定一个阈值，但并不是控制麻醉敏感度的唯一途径。”

汉森和勒纳说，这些发现提出了许多诱人的新可能性，可能解释大脑的其它奥秘，包括导致我们入睡的分子事件。

勒纳最初在1997年提出了“脂质基质”在信号传导中作用的假设，这源于他对睡眠生物化学的研究，以及他发现的一种能催眠的脂质——烯酰胺。汉森和勒纳两人在这个领域的合作还在继续。

汉森说:“我们认为这是最基本的，但还有很多工作要做，需要更多人去做。”勒纳对此十分赞同。

他说:“人们将开始研究你所能想象到的一切:睡眠、意识、所有那些相关的紊乱。乙醚是一种帮助我们理解意识问题的礼物。它揭示了一个迄今未被认识的途径，即大脑显然已经进化到可以控制更高阶的功能。”

译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://medicalxpress.com/news/2020-05-anesthesia-effect-consciousness-century-old-scientific.html

https://www.pnas.org/content/early/2020/05/27/2004259117