“从良”的氯胺酮是如何在抗抑郁中起作用的？或与大脑海马体有关

麻醉剂氯胺酮有望作为一种快速治疗难以治疗的抑郁症的药物，但科学家们还不知道它到底是如何起作用的。

据Live Science报道，现在，一项小型研究表明，除其他影响外，氯胺酮可能会激活大脑中与血清素相互作用的一种特定受体。血清素是大脑中的一种化学物质，与许多情绪障碍有关。

需要注意的是:这项研究只包括了30个人。

专家告诉Live Science，这项研究必须包括100多人(如果不是几百人的话)，才能得出关于在大脑中氯胺酮引发的复杂连锁反应中血清素所处位置的确切结论。

耶鲁大学抑郁症研究项目主任杰拉德·萨纳科拉(Gerard Sanacora)博士没有参与这项研究，他说：“不幸的是，通过非常小的研究，你无法得到真正明确的答案。”

Sanacora补充说，6月1日发表在《转化精神病学》杂志上的这项研究“设计得很好”，为未来的研究提供了有趣的问题。

举例来说，通过阐明氯胺酮的抗抑郁作用是如何以及是否依赖于血清素，科学家可以开发出与氯胺酮行为类似的新药物，但将这种“肮脏的”、可能上瘾的药物的风险降到最低。

氯胺酮曾因其在医院的合法麻醉作用和作为“K粉”的非法使用而闻名，最近几十年，作为一种治疗抑郁症的新方法，它获得了广泛的关注。

对于那些通过选择性血清素再吸收抑制剂(SSRIs)等标准治疗仍不能改善抑郁症的患者，注射氯胺酮可能会在数小时或数天内改善他们的症状。

相比之下，选择性血清素再吸收抑制剂可能需要数周甚至更长的时间才能完全发挥作用，而这也只是在有效的情况下。

2019年，美国食品药品管理局(FDA)批准了艾氯胺酮(esketamine，商品名Spravato)鼻喷雾剂用于抑郁症的治疗。氯胺酮由两个结构互成镜像的化学物质——对映异构体(enantiomer)——组成，艾氯胺酮是其中之一的S型镜像异构体。两者关系十分密切。

虽然令人兴奋，但氯胺酮的快速作用还有待解释。

研究表明，氯胺酮会阻断谷氨酸受体，谷氨酸是一种大脑化学物质，在情绪调节中发挥作用，通常通过刺激脑细胞来工作，推动它们发送电信号。

斯坦福大学医学院的精神病学和行为科学教授Alan Schatzberg博士说:“我称它为‘大脑的果汁’——它是一种刺激神经递质”，有助于引导整个大脑的活动。他没有参与这项研究。

Schatzberg补充说，除了谷氨酸受体，氯胺酮还可能直接或间接地与阿片受体相互作用。

在《美国精神病学杂志》(American Journal of Psychiatry) 2018年发表的一篇报告中，Schatzberg发现，氯胺酮的有益作用在服用了纳曲酮(一种阻断阿片受体的药物)的患者身上消失了。

虽然他说他怀疑阿片类物质的活性可能对氯胺酮作为抗抑郁药的作用至关重要，但单独使用阿片类物质“可能无法解释”该药物的所有微妙作用。

“氯胺酮有广泛的作用机制——它能做很多事情，”首席作者Mikael Tiger博士说，他是瑞典卡罗林斯卡学院临床神经科学系的精神病学家和研究员。

鉴于现有的抗抑郁药物往往会放大大脑中的血清素水平，Tiger和他的合著者打算看看氯胺酮是否会起到类似的作用。

早期发现

在小鼠抑郁模型中，氯胺酮的抗抑郁作用可以通过降低动物血清素水平的药物来阻止，作者在他们的报告中指出。

处于类似抑郁状态的老鼠会花更多的时间躲起来，而不是探索自己的领地;在紧张的情况下，它们会变得不能动，而不是挣扎;与其他老鼠相比，它们对奖励的兴趣更少，还有其他一些症状。

氯胺酮的抗抑郁作用可以通过激活一种特殊的血清素受体，即血清素1B来恢复。

根据Tiger等人之前的研究，与健康人相比，抑郁症患者1B受体的结合较少，即在大脑的奖赏处理和情绪调节区域内。

作者指出，结合减少很可能是由于1B受体总体数量的减少。

发表在《转化精神病学》(Translational Psychiatry)杂志上的一项猴子研究暗示，氯胺酮可能逆转1B结合的这种下降，从而使1B的活性恢复到健康水平;但是类似的研究还没有在人类身上进行过，直到现在。

Tiger和他的合著者将30名患有难以治疗抑郁症的志愿者分成两组:一组服用氯胺酮，另一组服用安慰剂。

病人和医生都不知道每个人服用的是哪种物质，但是因为氯胺酮会导致改变心情的游离效应，所以氯胺酮组的每个人都“意识到他们接受了积极的治疗，”作者写道。

也就是说，安慰剂组中“相当大”的一部分人认为他们也服用了氯胺酮，所以“致盲”的问题不太可能影响结果，他们写道。

在治疗前后，所有的参与者都完成了关于他们抑郁症状的问卷调查，并接受了正电子发射断层扫描(PET)扫描，在这个扫描中，少量的放射性物质被引入体内，并用一个特殊的照相机进行成像。

通过选择一种附着在1B受体上的放射性示踪剂，作者可以评估受体的数量是否会随着氯胺酮的反应而改变。

Tiger表示，“PET是量化人类大脑中特定蛋白质的最佳方法”，包括不同类型的受体。

作者预计氯胺酮会促进1B在大脑多个区域的结合，但总的来说，两组之间的结合没有显著差异。

同样，结合被认为反映了可用的1B受体的数量。

但当作者分析特定的大脑区域时，他们发现，与安慰剂组相比，氯胺酮组在海马体中有更多的1B受体，海马体是一个情感处理中心，也涉及学习和记忆。

另一个区域的结合增加，称为腹侧纹状体，与氯胺酮组改善的症状相关，尽管结合的总体情况只与安慰剂组略有不同。

在基线时，氯胺酮组中1B受体最少的人症状改善最大。

Schatzberg在接受采访时表示，虽然这一发现在统计学上“不是非常有力”，但它确实证实了早期的研究，即羟色胺1B受体在抑郁症中发挥一定作用，并可能对氯胺酮治疗产生反应。

他说:“血清素确实有作用，但它有点难以捉摸。”传统的抗抑郁药也有同样的作用，它可以改变血清素的水平。

一旦被激活，1B受体就会引发连锁反应，增加奖赏系统中的多巴胺水平，这一效果理论上可以缓解抑郁症状，Tiger说。

他说，这种潜在的机制可以在更大规模的研究中进行研究。

“有了这些东西，一切都归结于样本量，”Sanacora表示。

Sanacora补充说，即使是小规模的研究也为未来的研究提供了肥沃的土壤，这可以帮助科学家设计出类似氯胺酮的药物，但没有潜在的风险。

氯胺酮会使心血管系统暂时紧张，游离效应会干扰人，因此接受治疗的患者需要密切监测。

此外，氯胺酮具有很高的药物滥用风险，这取决于剂量和给药途径，以及它与阿片系统相互作用的方式，强调了谨慎的必要性，Sanacora说。

他说，在开发一种安全的替代药物时，科学家需要了解氯胺酮是如何“整体”作用于大脑的，因为抗抑郁药物的作用可能有多种来源。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://www.livescience.com/ketamine-as-an-antidepressant-serotonin.html