长期睡眠不足早逝的原因找到了！哈佛科学家发现与肠道中一种活性氧分子有关

睡眠不足的最初症状大家都很熟悉，有疲劳，难以集中注意力，也许易怒，甚至疲倦得咯咯笑。很少有人体验过长时间睡眠被剥夺的后果，包括迷失方向、偏执和产生幻觉。

然而，长期的睡眠剥夺可能是致命的。虽然对人类的报道只是趣闻，但芝加哥研究人员在1983年对老鼠进行的一项被广泛引用的研究表明，完全缺乏睡眠不可避免地会导致死亡。然而，尽管经过了几十年的研究，一个核心问题仍然没有解决：为什么动物不睡觉时就会死亡？

现在，哈佛医学院的神经科学家们已经发现了睡眠不足和早逝之间意想不到的因果关系。在一项对睡眠不足的果蝇的研究中，研究人员发现，死亡之前在肠道内总是积累着一种被称为活性氧(ROS)分子。

当果蝇被给予中和和清除肠道中ROS的抗氧化化合物后，睡眠不足的果蝇仍然活跃，寿命也正常。在老鼠身上进行的其它实验证实，当睡眠不足时，ROS会在肠道内积聚。

这一最新研究结果发表在6月4日的《细胞》期刊上，表明动物在某些情况下确实可以不睡觉生存。作者说，这些结果为了解睡眠不足的全部后果开辟了新的研究途径，并可能在将来的某一天为消除睡眠不足对人体的有害影响提供思路。

“我们采取了一种公正的方法，在身体各处寻找睡眠不足造成损害的迹象。我们惊讶地发现肠道在导致死亡方面起着关键作用。”资深研究作者德拉甘娜·罗古尔加说，她是HMS布拉瓦尼克研究所的神经生物学助理教授。

“更令人惊讶的是，我们发现早逝是可以避免的。每天早上，我们都聚在一起看着这些苍蝇，说实话，我们都不敢相信。我们看到的是，每次我们可以中和肠道中的ROS，我们就可以拯救果蝇。” 罗古尔加说。

长期以来，科学家们一直在研究睡眠。睡眠似乎是生命的基础，但在许多方面仍是一个神秘的现象。几乎所有已知的动物都在睡觉或表现出某种形式的嗜睡行为。没有足够的睡眠，严重的后果接踵而来。对人类来说，长期睡眠不足与心脏病、2型糖尿病、癌症、肥胖、抑郁和许多其它疾病有关。

先前的研究已经表明，在动物模型中，长期的、全面的睡眠不足会导致过早死亡。为了回答睡眠不足是如何导致死亡的，大多数研究都集中在大脑上，而大脑是睡眠的来源，但还没有得出决定性的结果。

肠道积累

牵头这一研究的第一作者是亚历山德·拉瓦卡罗和约瑟夫·卡普兰，两人均为HMS神经生物学研究员，,研究小组进行了一系列的果蝇实验，分享许多与人类相似的睡眠基因，搜索睡眠不足对整个身体造成损害的蛛丝马迹。为了监控果蝇的睡眠，研究人员使用红外线光束持续跟踪被安置在单个试管中的果蝇的运动。

他们发现，苍蝇可以通过身体震动入睡，因此研究小组转向了更复杂的方法。他们通过基因控制果蝇在特定的神经元中表达一种热敏感蛋白，这种蛋白的活动可以抑制睡眠。当果蝇被关在29摄氏度(84华氏度)的环境中时，这种蛋白质会诱导神经元持续活跃，从而阻止果蝇入睡。

在温度导致的睡眠剥夺10天后，果蝇的死亡率急剧上升，在第20天左右全部死亡。在同样的环境条件下，睡眠正常的对照组果蝇可以活大约40天。

由于死亡率在第10天左右增加，研究人员寻找在第10天及前几天细胞损伤的标记物。睡眠不足的果蝇和没有睡眠不足的果蝇的大部分组织，包括大脑，都没有明显的区别，只有一个明显的例外。

睡眠不足的果蝇的肠道中有大量的ROS——高度反应性的含氧分子，大量的ROS分子会破坏细胞内的DNA和其它成分，导致细胞死亡。在睡眠剥夺的第10天左右，ROS的积累达到高峰，当睡眠剥夺停止后，ROS水平下降。

另外的实验证实，只有那些经历了持续睡眠缺失的动物的肠道内才会产生ROS，而肠道确实是这种致命ROS的主要来源。

瓦卡罗说:“我们发现，睡眠不足的果蝇每次都以同样的速度死亡。当我们观察细胞损伤和死亡的标记时，肠道组织表现得尤为突出。”“我记得我们做第一次实验的时候，在显微镜下你立刻就能看出有显著不同。这在实验室研究中几乎从未发生过。”

该研究小组还通过使用温和、连续的机械刺激使小鼠连续5天保持清醒来检测ROS是否会在其它物种中积累。与对照组动物相比，睡眠不足的小鼠在小肠和大肠内的ROS水平升高，但在其它器官中没有，这一发现与在果蝇身上的观察结果一致。

死亡拯救

为了查明肠道内的ROS是否在睡眠剥夺导致的死亡中起因果作用，研究人员观察了阻止ROS积累是否能延长存活时间。 

他们测试了几十种具有中和ROS的抗氧化特性的化合物，并确定了这些化合物作为食物补充剂可以让睡眠不足的果蝇拥有正常或接近正常的寿命。这些化合物，如褪黑素、硫辛酸和NAD，对清除肠道中的ROS特别有效。值得注意的是，补充剂并不能延长未被剥夺睡眠的果蝇的寿命。

实验进一步证实了去除ROS在防止死亡中的作用，实验中通过基因操纵果蝇，使其肠道内产生过量的抗氧化酶。在睡眠不足的情况下，这些果蝇的寿命正常到接近正常，而在神经系统中产生过多抗氧化酶的对照组果蝇则不是这样。

研究人员说，研究结果表明，肠道内ROS的积累在睡眠不足导致早逝方面起着关键作用，但也提醒说，还有许多问题尚未得到解答。

卡普兰·多尔说:“我们仍然不知道为什么睡眠不足会导致ROS在肠道内积累，以及为什么这是致命的。”“睡眠不足可能直接影响肠道，但诱因也可能源自大脑。类似地，死亡可能是由于肠道损伤，或者因为高水平的ROS具有系统性影响，或者这些因素的某种组合。”

众所周知，睡眠不足会干扰身体的饥饿信号通路，因此研究小组还测量了果蝇的食物摄入量，以分析进食和死亡之间是否存在潜在的联系。他们发现，与未被剥夺睡眠的果蝇相比，一些被剥夺睡眠的果蝇一整天吃得更多。然而，限制获取食物对生存没有影响，这表明除了食物摄入之外还有其他因素。

研究人员目前正致力于确定导致ROS在肠道内积累并随后生理紊乱的生物途径。

研究小组希望他们的工作能够为研究方法或疗法的发展提供信息，以抵消睡眠剥夺带来的一些负面影响。根据美国疾病控制和预防中心的数据，三分之一的美国成年人每晚睡眠时间不足7小时。睡眠不足是世界上许多人生活中的正常现象。

“我们很多人都长期睡眠不足。即使我们知道每晚熬夜不好，我们还是这样做。” 罗古尔加说。“我们相信，我们已经发现了一个核心问题，如果消除了这个问题，至少果蝇可以不睡觉地生存。”

她说:“我们需要了解睡眠剥夺如何损害身体的生物学原理，这样我们才能找到预防这种伤害的方法。”

译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30555-9.pdf?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS0092867420305559%3Fshowall%3Dtrue

https://medicalxpress.com/news/2020-06-fruit-reveals-link-gut-death.html