科学家发现DNA中癌症风险的标志 有助于锁定最有效靶点开发新疗法

通过为DNA修饰测序整个基因组，以及分析癌症组织和健康组织，哈肯萨克市子午线卫生研究人员和医生发现了可能导致癌症和其它疾病风险的关键因素： DNA特定位置中表达改变(甲基化)的失衡。

作者来自发现与创新中心(CDI)，哈肯萨克大学医学中心及其John Theurer癌症中心(JTCC)，以及国家癌症研究所认可的乔治敦隆巴迪综合癌症中心联盟，他们于6月29日在主要期刊《基因组生物学》上发表了发现。 

最强烈的疾病相关基因变异在广泛的基因组扫描中很难定位，但通过在多种正常和癌组织放大与这些DNA甲基化失衡相关的关键基因位点，科学家们报告他们发现了有前途的新线索，即更广泛的统计信号。

“我们的等位基因特异性甲基化的密集图（基因变异导致的DNA甲基化失衡），将帮助其他科学家把他们的工作重点放在与疾病相关的最相关的基因变异上。”该研究的第一作者、医学博士、CDI助理成员Catherine Do说，“因为我们还深入研究了这一现象的机制，以了解它是如何导致疾病易感性的，我们的研究将有助于为个性化药物和药物开发确定新的有趣的生物学途径。” 

“癌细胞是恶棍，但在我们的方法中，我们让它们以一种有用的方式为我们工作。”监督这项研究的CDI实验室主任Benjamin Tycko医学博士说，“这些等位基因特异性甲基化的‘足迹’在癌症中比起在正常组织中更丰富，但由于Catherine的研究表明它们是由相同的生物学途径，我们可以使用密集图了解癌症和非癌症的起源，非癌症疾病包括自身免疫性疾病、神经精神疾病和心脏代谢紊乱。”

目前的研究产生了在这种方法中使用的最大的高质量数据集之一。在研究的DNA样本中，有89名健康对照者的不同组织类型，还有来自JTCC肿瘤学家和外科医生治疗的三种肿瘤的16个癌症样本:B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤和多形性胶质母细胞瘤(一种常见且难以治疗的脑瘤)。

科学家们鉴定了15112个等位基因特异性甲基化位点，其中1838个位点处于全基因组关联研究(GWAS)中疾病易感性统计信号附近。这些数据已经公开，以便其他科学家在GWAS后续研究中测试新的假设。

在这项新发现中，该论文报告了非编码突变(不会改变蛋白质序列)的证据“可能通过对基因表达的长期调控作用在癌症中发挥作用。”论文中引用的一个具体例子是TEAD1基因的等位基因特异性甲基化的突变，证据显示，在侵袭性和难治性多发性骨髓瘤中，该基因过度表达。

另一个发现是,一些疾病相关的基因变异可能存在于“染色质沙漠，”即在可用组织类型中很少或没有特定生物信号的DNA位置，但这透露了等位基因特异性甲基化的足迹，且可能在细胞历史或发育阶段的不同时期活跃。

“这可能是确定癌症如何开始的一个关键突破，给我们一个更好的机会来对付它。” 论文作者之一、医学博士, CDI多发性骨髓瘤、淋巴瘤,多发性骨髓瘤研究所创始董事David Siegel说，“在多发性骨髓瘤中，发现导致TEAD1等基因表观遗传激活的非编码突变，可能有助于我们锁定最有希望的靶点，从而开发新的治疗方法。”

“像这样的先进表观遗传学研究将在不久的将来推动临床决策。”医学博士、医学硕士Andre Goy说，他是Hackensack Meridian健康中心肿瘤学的首席内科医生和John Theurer癌症中心主任，也是该论文的作者之一。“像这样的研究，着眼于DNA甲基化和基因表达最详细的变化，可以帮助我们揭开癌症是如何开始的谜题，也许还能帮助我们征服它。”

“我赞赏这一重要贡献，它有助于我们理解癌症及其潜在的生物学，并有可能应用于其它疾病。” 乔治城大学隆巴迪综合癌症中心和MedStar乔治城癌症研究所的主任Louis M. Weiner博士说，“这项研究发现进一步证明，将不同机构和专业的研究人员聚集在一起可以取得怎样的成果。”

编译/前瞻经济学人APP资讯组

原文来源：

https://medicalxpress.com/news/2020-06-scientists-uncover-signposts-dna-cancer.html

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13059-020-02059-3