非洲首次发现寄生虫抗青蒿素突变！“抗疟神药”失效，5年或造成7800万例额外感染

对青蒿素（Artemisinin）的耐药性是世卫组织目前建议的抗疟治疗的主要组成部分，它在东南亚已经广泛存在，但在非洲以前没有描述过这种情况。

巴斯德研究所的科学家们与卢旺达生物医学中心、世卫组织科钦医院和哥伦比亚大学合作，他们表示——最近在卢旺达新发现的一种传播寄生虫，能够抵制青蒿素衍生物及现有药物对疟疾这种致命疾病产生的疗效。

根据这项研究，过去14年里卢旺达使用的抗疟疾双治疗药物复方蒿甲醚(Coartem)的核心成分——青蒿素对新菌株没有产生效果。该研究结果于2020年8月3日发表在《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

疟疾是由疟原虫属的寄生虫繁殖引起的，已经成为一个重大的公共卫生问题。89个国家的近32亿人(几乎是世界人口的一半)面临感染该病的危险，目前没有疫苗。每年记录的病例超过2亿例，死亡人数超过40万人。

15多年来，对恶性疟原虫引起的疟疾发作(这种疾病在发烧、发抖和发冷以及严重出汗之间交替出现的典型周期)的治疗依赖于以“抗疟神药”青蒿素为基础的联合疗法(ACTs)，这种疗法结合了一种快速作用的青蒿素衍生物和一种半衰期较长的搭配药物。但自2008年以来，能够抵抗青蒿素衍生物的寄生虫却在东南亚(柬埔寨、泰国、越南、缅甸和老挝)变得越来越普遍。

这种耐药性导致接受联合行动治疗的个体血液中寄生虫清除的延迟，目前已经成为一种严重威胁，可能阻碍防治该疾病的努力。一个主要关切是，这些耐药寄生虫将在受疟疾影响最严重的撒哈拉以南非洲大陆传播(占疟疾病例的90%)，就像前几代抗疟药物(氯喹和叶酸拮抗剂)的情况一样。20世纪80年代，氯喹的效力下降被认为导致非洲儿童疟疾造成了数百万人的额外死亡。

自2014年以来，通过检测寄生虫Kelch13基因的突变，研究人员们监测了青蒿素耐药性的地理分布。这些突变被认为会降低Kelch13蛋白的功能，而Kelch13蛋白被认为参与了受感染红细胞的血红蛋白降解。

目前，在东南亚分布最广的耐药寄生虫有C580Y突变。最近，在圭亚那和巴布亚新几内亚也发现了C580Y突变体。在以青蒿素为基础的联合疗法仍然非常有效的非洲，Kelch13突变寄生虫仍然很罕见。例如，关于青蒿素耐药性的第一份全球地图KARMA的研究显示，不到5%的非洲样本发生了突变，而检测到的突变中超过50%只观察到一次。科学家还证明，在非洲观察到的最频繁的突变(A578S)，并没有使青蒿素对基因编辑过的亚洲寄生虫产生耐药性。

图：卢旺达恶性疟原虫分离株，以及全世界(非洲、亚洲和南美洲)收集的325个分离株。

来自巴斯德研究所的科学家参与了一个由世卫组织支持的非洲耐药性分子监测项目，他们最近发现了非洲出现耐青蒿素Kelch13突变寄生虫的第一批迹象。

结果表明，携带R561H突变的疟原虫分布在相距100公里的两个地点(分别为7.4%的马萨卡和0.7%的卢卡拉)。对这些寄生虫的全基因组测序表明，R561H突变体是从卢旺达寄生虫种群中挑选出来的，它们并没有从亚洲寄生虫(此前在泰国或缅甸观察到R561H突变体)传播。他们怀疑高水平的自然获得免疫力是原因。

“这些出乎意料的结果与以前的设想形成了对比，在以前的设想中，非洲出现的氯喹或乙胺耐药寄生虫是由来自东南亚的耐药寄生虫传播引起的。人们认为，在非洲出现抗青蒿素寄生虫也会出现类似的情况，”巴斯德研究所疟疾遗传学和耐药性部门的负责人Didier Menard解释说。

这一耐药菌株在卢旺达的几个地方传播以及它在体外抵抗青蒿素的能力对公共卫生有重大影响。在缺乏有效措施来控制耐药寄生虫在卢旺达和邻国的传播的情况下，随着时间的推移，它们有可能获得抵抗联合行动中使用的搭配药物的能力。而且，如果没有有效的措施来遏制抗药性疟原虫在卢旺达和邻国的蔓延，那么随着时间的流逝，这些突变疟原虫很可能逐渐成为非洲地区主流疟原虫。

这将意味着，唯一可用的治疗方法将变得无效，正如在东南亚发生的那样。在没有采取任何措施的情况下，这一设想的一个模型最近预测，以青蒿素为基础的联合疗法在非洲变得无效，可能在5年间造成7800万例额外感染病例和11.6万例额外死亡。

该论文还首次解析了青蒿素及其衍生物耐药性的具体机制：Kelch13蛋白及其相互作用物活性降低，从而减少了血红蛋白的内吞作用，进而减少了对青蒿素及其衍生物（ART）的激活，最终导致疟原虫对对青蒿素及其衍生物的抗药性。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考来源：https://medicalxpress.com/news/2020-08-parasite-resistance-antimalarial-artemisinin-derivatives.html

https://www.bbc.com/news/world-africa-53676702

https://www.newtimes.co.rw/news/rwandan-researchers-discover-new-malaria-strain