高效低毒！白血病细胞分化治疗获突破：清华大学团队开发出一类新型降解剂

通过细胞分化而不是抗增殖来发现有效的治疗癌症的方法，仍然是一个巨大的挑战。周期蛋白依赖性激酶2 (CDK2)失活，克服了急性髓系白血病(AML)细胞分化阻滞的问题，可能成为治疗急性髓系白血病(AML)的一种有前途的方法。然而，目前还没有可用的选择性CDK2抑制剂。更重要的是，仅抑制CDK2的酶功能不足以促进AML显著分化。为了进一步验证CDK2在AML分化中的作用和可用药性，需要一种合适的化学工具。

近日，清华大学药学院饶燏团队与浙江大学药学院应美丹团队合作，发现了一类新型CDK2选择性降解剂，实现了高效而低毒的AML细胞分化治疗效果，为急性髓性白血病（AML）治疗提供一种潜在的分化治疗方案。

3月5日，这一研究成果《首个用于AML分化治疗的CDK2选择性降解剂的发现》（“Discovery of a first-in-class CDK2 selective degrader for AML differentiation therapy”）为题，发表在《自然·化学生物学》（Nature Chemical Biology）期刊上。

研究人员开发了一类靶向CDK2的蛋白水解靶向嵌合体(PROTACs)，该嵌合体可在不同细胞系中促进CDK2的快速有效降解，而其他靶点的降解没有类似的效果，并诱导AML细胞系和原代患者细胞显著分化。

PROTAC技术实现的降解，需要多种条件。而在合理设计和充分优化的条件下，PROTAC技术与传统小分子抑制剂相比，在理论上可实现更好的选择性。目前，高选择性CDK2敲降PROTAC分子还未有文献报道。

那么该如何实现CDK2的选择性敲降？研究人员首先在设计上下手，保证可最大程度的保留与CDK2的亲和力水平，而降低与非靶向蛋白的亲和力。历经多轮迭代设计与分子结构优化，最终基于筛选出的配体，他们成功发展出了以J2为配体的CDK2选择性降解剂CPS2。

这类新型CDK2降解剂具有多重优势：10余种细胞系均适用，借助CPS2实现了对CDK2的有效敲降；选择性有显著提升，显示且使用CPS2处理细胞时，CDK2的降解最为显著，而对其它蛋白没有显著影响。

在安全性方面也优势显著，显示CPS2对正常细胞(Beas2b、293T细胞系)的毒性较小，并且可通过抑制肿瘤细胞增殖的方式产生抗肿瘤效果。研究人员进行了在动物体内急毒实验，结果表明CPS2的安全性远高于其母核抑制剂J2。

研究者将CPS2进一步应用于AML分化治疗中。在CPS2处理下，AML细胞的分化指标显著升高，细胞形态更成熟。研究人员还采集了多株AML病人原代细胞，并加入CPS2进行处理。结果表明，原代细胞在药物的处理下也可产生明显分化，充分证明了CPS2的潜在临床应用意义。

译/前瞻经济学人APP资讯组

论文链接：https://www.nature.com/articles/s41589-021-00742-5