止痛不上瘾？药物化学家正在研制一种更安全的阿片类药物

斯隆凯特琳纪念中心的研究人员正在研制一种更安全的阿片类药物

斯隆凯特琳纪念中心的研究人员正在设计新的分子，可以阻断疼痛信号。这张图片显示的分子MP1104结合进kappa阿片受体的结合袋(橙色)。

美国正处于流行病的控制之下。阿片类药物是强大的止痛药物，但有很高的成瘾风险。根据疾病控制和预防中心的数据，每天有91名美国人死于阿片类药物使用过量，这个数字还在不断上升。

经济学、心理学和医学领域的研究人员都在努力对抗这流行病，但或许化学才是这一方面的前沿科学。通过仔细研究人体阿片类受体的潜在结构，化学家们可以推动更安全的药物的开发，利用这些药物有效地治疗疼痛，但减少或杜绝上瘾和滥用。

Susruta Majumdar博士是斯隆凯特琳学院的医学化学家。

Susruta Majumdar是斯隆凯特琳学院(SKI)的一名药物化学家。十多年来，Majumdar博士与SKI分子药理学家Gavril Pasternak和Ying Xian Pan合作开发一种有效的、更安全的止痛药物，这种药物没有过量使用或上瘾的风险。这三人是多中心研究小组的一部分，他们利用结构生物学和化学生物学来确定止痛药的新靶点，并设计新的化学分子来减轻疼痛。今年，该组织在《细胞》杂志上发表了一篇论文，报告了开发更安全的阿片类药物的创新方法。在这里，Majumdar讨论了这项研究。

为什么阿片类药物有这么大的可能导致成瘾和滥用?

目前所有的阿片类药物都以μ阿片受体为靶点。这些药物包括吗啡、羟考酮和芬太尼。当它们与这个受体结合时，它们会阻断传递疼痛信号到大脑的通路，这个现象可以全身的神经细胞中发现。

但靶向μ受体也会对神经系统产生另一种影响，产生一种愉悦感——这种愉悦感与你做爱、吃巧克力或服用可卡因等娱乐药物时的兴奋感类似。人们对阿片类药物上瘾的原因之一就是他们在不断地追求这种快感。

您的研究如何解决阿片类成瘾和滥用的问题?

除了μ，还有另外两个阿片类受体也能阻断疼痛信号：kappa和delta受体。我的研究致力于寻找激活kappa受体的方法，我们认为这种方法有很大的潜力。针对kappa受体的药物可以阻断疼痛信号，但不会产生导致滥用的快感。

在实验室中研究过的Kappa药物同时被发现会引起一些副作用，包括尿频，更严重的有幻觉和烦躁不安甚至压抑。我们的目标是设计能减轻疼痛的同时还可以避免这些负面影响的kappa药物。

您调查kappa药物的策略是什么?

我们正在使用一种基于结构的药物设计的方法。它建立在这样一种原理上：一旦我们知道了一种蛋白质的形状，我们就可以设计出一种分子，它可以按照我们想要的方式嵌入蛋白质里，就像一把钥匙插进锁里一样。

在我们这个情况，这种蛋白质就是kappa受体，如果我们能确定受体的形状，我们就能设计出一种药物以正确的方式与之结合。

《细胞》杂志上的这篇论文为这一研究领域有什么贡献?

2015年，我们的研究小组发现了一种化合物，它与三种阿片受体结合，具有皮摩尔亲和力(即非常强的结合能力)，并且对kappa受体有中度选择性。我们发现这种分子具有减少疼痛的能力，而不会产生与类卡帕阿片类药物相关的其他副作用。我们将其命名为MP1104，并将其作为起始点，进一步了解如何选择性激活kappa受体，从而了解kappa阿片类药物的分子机制。

我们与北卡罗来纳大学教堂山分校(UNC)的药理学家布莱恩·罗斯(Bryan Roth)领导的团队合作。Roth的团队使用MP1104来结晶kappa阿片受体并确定其结构。一旦我们有了这种结构，我们在SKI的实验室就可以利用基于结构的药物设计开发出与MP1104相关的其他分子库。

MP1104使我们能够弄清楚kappa受体是如何被激活的。现在我们有了受体的晶体结构，我们和其他研究团队将能够发现新的kappa药物，可以减轻疼痛的同时不会引起负面的感觉。

为了推进这项研究，接下来的步骤是什么?

我们继续与北卡罗来纳大学教堂山分校的合作。使用基于结构的设计，我们已经创造出针对kappa阿片受体的MP1104的类似物。新化合物由斯隆凯特琳学院研究学者Rajendra Uprety合成，由北卡罗来纳大学教堂山分校博士后Tao Che测试。至少有一种分子显示出有选择性地与kappa受体，而不是与其他阿片类受体结合的能力。

我们还使用基于结构的设计来寻找MP1104类似物，这种类似物针对μ阿片受体，但在小鼠模型中不会引起呼吸窘迫或生理依赖。

此外，我们还与佛罗里达大学的行为药理学家Jay P. McLaughlin合作，证明MP1104可以阻止小鼠对可卡因的上瘾，如果我们的新化合物有治疗毒瘾的潜力，包括可卡因和酒精，那么这是另一个值得研究的重要领域。

我们的最终目标是找到最佳的阿片类药物，并对它们在人体内的作用进行评估。