基因工程酵母菌将成生物制品高效工厂 太阳也能在其中出一份力

(图源：ScienceDaily)

基因工程微生物，如细菌和酵母，长期以来一直被用作生产药物和精细化学品的活工厂。

最近，研究人员开始将细菌与半导体技术相结合，这种技术类似于屋顶上的太阳能电池板，可以从光中获取能量，当与微生物的表面结合时，可以提高它们的生物合成潜力。

第一个“生物-无机混合系统”(biohybrids)主要集中于固定大气二氧化碳和生产替代能源，尽管很有希望，但也揭示了关键的挑战。

例如，迄今为止，由有毒金属制成的半导体都被直接装配在细菌细胞上，并在此过程中对其造成伤害。

此外，最初对碳固定微生物的关注限制了产物的范围，使其局限于相对简单的分子;如果能够在微生物的基础上创造出具有更复杂代谢功能的“生物-无机混合系统”，它将为生产更大范围的化学制品开辟新的道路，这些化学制品对许多应用都很有用。

现在,在《科学》杂志上的一项研究中,一个多学科小组由哈佛大学Wyss生物工程研究所、John A. Paulson工程与应用科学学院的核心教员Neel Joshi、博士后研究人员Junling Guo和Miguel Suástegui组成，他们提供了一个高度灵活的解决这些挑战的方法。

“我们的策略在概念上建立在早期的细菌生物混合系统之上，这是我们的合作者Daniel Nocera和其他人设计的，我们将这一概念扩展到酵母——一种已经成为工业机器的有机体，并且在基因上易于操作——并采用模块化半导体元件，它为酵母菌的代谢机制提供生化能量，而不产生毒性。”Joshi博士说，他是Wyss研究所的核心教员和海洋研究所的副教授。

合著者Nocera是哈佛大学Patterson Rockwood能源教授。

通过联合操作，酵母产生莽草酸(shikimic acid)的能力得到了显著提高，莽草酸是抗病毒药物达菲(Tamiflu)的重要前体，还有其他几种药物、保健品和精细化学品。

面包师的酵母属酿酒酵母自然地产生莽草酸，以产生一些构建模块的蛋白质和其他生物分子的合成。

然而，通过对酵母的中心代谢进行基因改造，研究人员使细胞能够将其主要营养来源——糖葡萄糖——所包含的更多碳原子导入产生莽草酸的途径，并通过干扰其中一个途径防止碳流失到其他途径。

“原则上,对莽草酸的碳供应量的增加理应导致更高的产品水平,但在正常的酵母细胞中，另一种我们为了增加产量而破坏了的途径，也很重要地提供了为莽草酸生产的最后一步提供燃料所需的能量。”共同第一作者Miguel Suastegui博士说，他是Joshi团队的化学工程师和前博士后研究员，现在是Joyn Bio LLC公司的科学家。

为了促进更有效的碳排放但耗尽了能量的工程莽草酸途径，“我们假设我们可以另外生成相关的携带能量分子NADPH，采用生物-无机混合系统，利用聚光半导体。”

为了实现这一目标，Suastegui与该研究的另一位共同通讯作者兼第一作者Junling Guo博士合作，Junling Guo博士目前是Joshi实验室中具有化学和材料科学经验的博士后研究员。他们设计了一种使用磷化铟作为半导体材料的策略。

Guo教授说:“为了使这种半导体元件真正模块化且无毒，我们在铟磷化纳米粒子上涂上了一种天然的多酚基‘胶水’，这使得我们可以将它们附着在酵母细胞表面，同时将细胞与金属的毒性隔离开来。”

当连接到细胞表面并被照亮时，半导体纳米粒子从光中获取电子(能量)并将其传递给酵母细胞，酵母细胞将电子穿过细胞壁进入细胞质。

在那里，电子提高了NADPH分子的水平，现在可以为莽草酸的生物合成提供燃料。

“酵母生物杂交细胞在黑暗中保存时，主要产生更简单的有机分子，如甘油和乙醇;但是当暴露在光线下，它们很容易进入莽草酸生产模式，产品含量增加了11倍，这向我们展示了光向细胞传递能量的效率。”

这种可扩展的方法为未来的生物混合技术创造了一个全新的设计空间。

在未来的努力中，半导体的性质和基因工程酵母细胞的类型可以以一种即插即用的方式改变，以扩大制造工艺的类型和生物产品的范围。

“光能采集、活细胞设备的发明可以从根本上改变我们与自然环境互动的方式，让我们在能源、药物和化学商品的设计和生产中更有创造性和更有效。”Wyss Institute创始董事唐纳德·英格伯(Donald Ingber)博士说。

他也是美国哈佛大学哈佛医学院的血管生物学教授，波士顿儿童医院的血管生物学项目教授，以及海洋生物工程教授。