阿尔茨海默氏病研究最新进展：大脑病变的原因竟然是它？

经过几十年的失望之后，我们可能在对抗阿尔茨海默氏症上有了新的进展。科学家发现有确凿证据表明，阿尔茨海默氏病是由一种与牙龈疾病有关的细菌所引起，这个发现对于解决这个医学界最大难题之一的疾病来说可能是一个重要转折点，并可能会为我们带来有效的治疗方法，甚至是对抗阿尔茨海默氏病的疫苗。

随着人口老龄化，老人痴呆症已迅速成为全球第五大死因，其中，阿尔茨海默氏症约占这些老人痴呆症病例中的70%，但我们还不知道它的病因，这种疾病会导致病人的记忆和认知功能逐渐丧失，通常病程会经历十年左右，这对患者和他们所爱的人来说都带来了毁灭性的伤害。

这种疾病通常涉及大脑中两种类型的蛋白质——淀粉样蛋白和tau蛋白的积累。由于这些是该病最早的物理征象之一，所以自1984年以来，科学家们主要的假设认为该病是由于大脑对这些蛋白质，特别是淀粉样蛋白的控制存在缺陷而造成的，淀粉样蛋白在大脑中的累积会形成大而粘的斑块。

理解和治疗阿尔茨海默氏症的大部分研究都集中在这个“淀粉样蛋白假说”上。科学家投入了大量资金进行实验，包括对老鼠进行基因改造以在它们的大脑中产生淀粉样蛋白，以及开发阻断或破坏淀粉样蛋白的药物，还有降解tau蛋白缠结的药物。

但很明显，这种方法行不通。仅在2018年，美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)就在阿尔茨海默病研究上投入了19亿美元。根据最近的一项研究显示，治疗阿尔茨海默氏症的药物研发失败率为99%。

因此一些人开始质疑淀粉样蛋白假说。研究人员发现，包括一些记忆力超常的90多岁老人在内的一些人，在不患痴呆症的情况下，也会出现脑蛋白斑块和脑蛋白缠结，这一发现使研究结果的说服力变得更低。澳大利亚悉尼科技大学(University of Technology Sydney)的布莱斯•维塞尔(Bryce Vissel)在对去年迄今的研究进行回顾时得出结论，没有足够的数据表明“淀粉样蛋白在阿尔茨海默氏症中扮演着核心或独特的角色”。

2016年，研究人员发现，淀粉样蛋白对细菌似乎具有粘性抵御，他们发现这种蛋白质可以作为一种杀灭细菌的抗微生物化合物，当他们将细菌注射到老鼠(被设计成生成阿尔茨海默氏症蛋白质)的大脑中时，斑块在一夜之间就聚集在了细菌细胞的周围。

当时，研究小组表示，他们仍然相信是淀粉样蛋白本身导致了阿尔茨海默氏症的脑损伤，而不是细菌。但随后的大量研究都着眼于微生物，科学家们在活着的阿尔茨海默氏症患者的大脑中也发现了细菌，不过但目前科学家们还不清楚是这种细菌导致了这种疾病，还是这种细菌仅仅能够进入因阿尔茨海默氏症而受损的大脑。

多个研究小组一直在研究牙龈卟啉单胞菌(Porphyromonas gingivalis)，这是一种与牙龈疾病有关的主要细菌，而牙龈疾病是阿尔茨海默氏症的已知危险因素。到目前为止，研究小组已经发现，牙龈卟啉单胞菌会侵入并刺激受阿尔茨海默氏症影响的大脑区域;牙龈感染会加重患有阿尔茨海默氏症小鼠的症状;它还会在健康小鼠中引起类似阿尔茨海默氏症的脑部炎症、神经损伤和淀粉样斑块。

旧金山一家制药公司Cortexyme的凯西·林奇(Casey Lynch)说：“当科学结果从多个像这样的独立实验室汇聚到一起时，这就非常引人注目了。”

现在，来自Cortexyme和几所大学的研究人员报告称，在54例阿尔茨海默氏症患者的海马体(海马体是一个对记忆非常重要的大脑区域)样本中，有99%和96%的样本中发现了牙龈卟啉单胞菌用于分解人体组织的两种有毒酶(Science Advances, doi.org/gftvdt)。这些蛋白质降解酶被称为牙龈蛋白酶，它们在含有更多tau蛋白组织(从而导致认知能力下降更多)的脑组织中含量也较高。

研究小组还在三个阿尔茨海默氏症患者的大脑皮层中寻找来自牙龈卟啉单胞菌的遗传物质，结果无一例外，研究人员在三个患者的大脑皮层中都发现了这些遗传物质。

英国中央兰开夏大学(University of Central Lancashire)的Sim Singhrao没有参加这项研究，但她表示：“这是第一份显示牙龈卟啉单胞菌 DNA存在于人脑、并且与之相关的牙龈蛋白酶与斑块共同存在的报告。”她的团队此前发现，牙龈卟啉单胞菌病毒会通过牙龈感染积极侵入老鼠的大脑。

林奇和她的同事们观察了没有阿尔茨海默氏症的人的大脑样本，他们发现其中一些人的大脑中也有牙龈卟啉单胞菌和蛋白质积累，但是含量很低。我们目前已经知道，淀粉样蛋白和tau蛋白可以在阿尔茨海默病症状开始前在大脑中积累10年或20年。所以研究小组认为这表明牙龈卟啉单胞菌并不是阿尔茨海默氏症导致的结果，并且它很可能是阿尔茨海默氏症的病因。

当研究小组将牙龈卟啉单胞菌牙龈疾病注射给小鼠时，它会导致大脑感染、产生淀粉样蛋白、tau蛋白缠结、以及在通常受阿尔茨海默氏症影响的区域和神经造成神经损伤。林奇说，这表明了两者之间存在因果关系。

她补充说，牙龈卟啉单胞菌满足了一套新的标准，这套标准可以将一种疾病归因于一种特定的病原体，这些条件被命名为科赫法则，以疾病微生物理论的创始人罗伯特·科赫的名字命名。

纽约布法罗大学的罗伯特·根科说：“这项研究确实解决了科赫的大部分假设，但未来的研究需要在人类身上进行才能令人信服。”

我们不知道牙龈卟啉单胞菌是如何进入大脑的，但它可能会通过一些看似合理的途径进入大脑。你的口腔通常寄生着多种相对稳定的细菌群落，但当牙菌斑在牙龈边缘形成时，它就会形成发炎的囊袋，牙龈卟啉单胞菌可以在这些囊袋中繁殖并释放毒素。

这种炎症会导致慢性牙周炎和牙齿脱落，而一些研究表明，牙齿少的人更容易患上痴呆症。牙龈卟啉单胞菌引起的炎症和毒素会破坏口腔内壁，这可能会导致口腔细菌进入血液和其他器官。林奇说，即使你没有牙龈疾病，吃东西或刷牙时对口腔粘膜造成的短暂损伤也会让口腔细菌进入你的血液。

血脑屏障可以保护你的大脑不受微生物的侵害，但是牙龈卟啉单胞菌可以入侵白细胞和血管内皮细胞，所以它可能会通过这种方式来进入大脑。它也可能侵袭口腔附近的颅神经，然后在几年的时间内沿着大脑的方向从一个细胞遭扩散到另一个细胞。

至于牙龈卟啉单胞菌到达大脑后如何导致痴呆，目前有两个明确的可能性。它可能会触发淀粉样蛋白的释放(这是大脑控制感染的方法)，而这些淀粉样蛋白可能会杀死神经元。

或者牙龈卟啉单胞菌会直接损伤大脑。我们已经知道阿尔茨海默氏病与炎症有关，炎症是一种过度的免疫反应，其作用本应该是保护神经元但反而杀死了神经元。众所周知，牙龈卟啉单胞菌会导致牙龈组织发炎，同理，牙龈卟啉单胞菌也很有可能会导致大脑发炎。

英国阿尔茨海默氏症慈善机构的戴维·雷诺兹(David Reynolds)在回应这项新发现时表示，他对牙龈卟啉单胞菌引起阿尔茨海默氏症这个发现感到怀疑，因为有证据表明一个人的基因在这种疾病中有着关键作用。他在一份声明中说：“有确凿的遗传学证据表明，细菌感染以外的其他因素对阿尔茨海默氏症的发展至关重要，因此这些新发现需要在现有研究的背景下再加以考虑。”

但阿尔茨海默氏症的细菌假说与遗传证据其实并不矛盾。人体的炎症倾向会随着影响免疫系统的基因变异而变化，这可能会影响牙龈卟啉单胞菌对大脑的损伤程度。

阿尔茨海默氏症最大的遗传风险因素是产生ApoE免疫蛋白基因的一种变体。去年，瑞典的一个研究小组发现，由牙龈卟啉单胞菌释放的牙龈蛋白酶会在ApoE蛋白的一种特定氨基酸位置将其裂解成片段(这些片段可能会伤害神经)。ApoE4变体的这种蛋白质包含更多这种特定氨基酸，这表明产生这种变体的人患上阿尔茨海默氏症的风险可能更高，因为ApoE蛋白碎片在他们大脑中累积到有害水平的速度比其他人更快。

损害累积的速度是这种疾病的一个关键因素。虽然许多人嘴里都含有牙龈卟啉单胞菌，但只有一些人会得阿尔茨海默氏病。因为阿尔茨海默氏症的症状可能要积累几十年之后才会出现，所以一个人是否会出现阿尔茨海默氏症，可以归结为在他死于其他原因之前他的大脑受到了多大的损害。

林奇说：“在阿尔茨海默氏症患者的大脑中，牙龈蛋白酶和脑部损伤的累积速度非常快，快得足以使他们生命中出现各种阿尔茨海默氏病症状。”她说她研究小组的发现是“发病机制的普遍假设”，完全解释了阿尔茨海默氏症的病因。

但是维塞尔警告说，阿尔茨海默氏病是一种复杂的疾病，“病因不太可能只有一种，我们需要保持开放的态度。”

然而，他说这项新研究“非常令人兴奋，阿尔茨海默氏病在老年人中非常常见，我认为它只能是大脑的某种固有属性，或者是一种感染。”

如果这个关于阿尔茨海默氏症的新假设得到证实，好消息是它可能会带来有效的治疗。虽然有很多方法可以降低你患上牙龈疾病的风险，但Cortexyme希望它可以利用它开发的可以阻断牙龈蛋白酶的分子来阻止、甚至逆转阿尔茨海默氏病。该公司发现，用其中一些药物治疗牙龈卟啉单胞菌感染的老鼠，可以减少其脑部感染，停止淀粉样蛋白的生成，降低脑部炎症，甚至可以挽救受损的神经元。“这为未来治疗或预防阿尔茨海默氏病提供了希望，”Singhrao说。

Cortexyme公司与去年报告说，其最好的牙龈蛋白酶阻断剂已经通过了人体的初步安全测试，并且进入了大脑，它似乎也能改善阿尔茨海默氏病患者的症状。该公司将在今年晚些时候启动一项规模更大的试验。

该公司还计划对这种药物本身进行牙龈疾病测试。为了对抗这种疾病，墨尔本的一个研究小组于2018年开始研制一种牙龈卟啉单胞菌疫苗。如果一种牙龈疾病疫苗也能预防阿尔茨海默氏症的话相信它肯定会受到欢迎，并且它的影响也将会非常巨大。

维塞尔说，这个新假说还处于早期阶段，并且，如果说过去几十年对淀粉样蛋白溶解药物的研究有教会我们什么的话，那就是一种复杂疾病的机制很可能没有那么简单。即使牙龈卟啉单胞菌被证实是阿尔茨海默氏症的一个病因，我们也还不知道它是否会被证明是导致该疾病的唯一原因或者只是几个因素之一。

德克萨斯大学圣安东尼奥分校的乔治•佩里说：“这篇论文非常重要。病原体可能是导致阿尔茨海默病的几种病因之一这个观点符合我目前的想法，即淀粉样蛋白和tau蛋白是大脑对损伤的关键反应，而不是病因。”

他说，这就是为什么多年来通过去除这些蛋白质来治疗阿尔茨海默氏病收效甚微：它们只是该疾病的症状，而不是病因。“认识到感染和炎症可能是阿尔茨海默氏症的核心是一个更进一步的转折点。”