生物多样性会影响细菌的“抵抗力”？这或许为细菌耐药性提供了答案

在《物种起源》的最后一段，查尔斯·达尔文让读者“想象一个复杂的河岸，上面种满了各种各样的植物，鸟儿在灌木丛中歌唱，各种昆虫飞来飞去，还有虫子在潮湿的泥土中爬行。”他接着说，这些植物、鸟类、昆虫和蠕虫都是从它们所处的复杂生态环境中进化而来的。如果温度更高一点，水更酸一点，或者某种草消失了的话，那么最终形成的复杂河岸可能会非常不同。

研究人员通常会逐一梳理出每个环境因素对进化的影响。但是，一个环境的全部生物多样性(整个错综复杂的河岸本身)也可能会对一个物种的进化产生至关重要的影响。

最近，《自然》杂志发表的一篇论文发现，当一种细菌居住在一种非常简单的生态环境里的时候，即便这种简单环境只包括几个其他种类的微生物，它针对一种掠夺性噬菌体病毒进化出的防守策略，和只与噬菌体病毒单独生活的时候所进化出的防守策略也非常不同。英国谢菲尔德大学的进化生物学家迈克尔·布罗克赫斯特(Michael Brockhurst)没有参与这项研究，但他说，这项研究“正在把这些想法扩展到整个微生物群落，也就是细菌与大量其他物种共存的群落环境。”

这一发现不仅提升了生物多样性本身作为一种进化因素的价值，而且也表明，物种研究在实验室隔离环境中得出的一些关于微生物行为和能力的早期结论可能是严重片面的。这也给我们此前打算用于对付细菌耐药性的策略敲响了警钟。

不惜一切手段进行抵抗

科学家们经常使用细菌和吞噬细菌的噬菌体病毒来了解共同进化这个过程。于是乎，细菌和噬菌体在可控和可测量的实验室环境里不断地上演快速进化冲突。

很久以前，细菌(或它们的远古细菌表亲)就已经进化出了一套巧妙的系统来对付病毒：那就是一种名为CRISPR的基因组特征，CRISPR在过去十年中作为生物技术的工具已经非常有名。CRISPR就像一个适应性免疫系统;它能使接触过病毒的细菌将这种感染的遗传“记忆”传给后代，这样细菌后代就能够更好地抵御重复感染。这个系统的效果非常好，估计有一半的细菌都使用CRISPR。

然而令许多微生物学家感到困惑的是，为什么有些细菌使用CRISPR，而有些不用呢。有CRISPR机制的细菌几乎随机地散布在整个细菌王国当中，而即使是基因组中有CRISPR的细菌也不会总是依赖它。

研究人员已经发现了许多种细菌用来击退噬菌体入侵的其他系统。但在实验室研究中，细菌主要发展出基于细胞表面的噬菌体抗性。这种突变会改变细菌细胞表面的受体分子，使噬菌体无法识别和入侵细菌。

这种策略类似于关上一扇门，顺手把钥匙扔掉：它为细菌提供了绝对的安全，使其免受病毒感染，但这种保护是有代价的，因为它也会破坏受体原本提供的营养吸收、废物处理、通讯任务等其他细胞功能，这会对细胞的健康造成持续的损害。

相比之下，在细胞受到病毒感染期间，CRISPR只会在细胞活跃时消耗细胞资源。但即使是这样，CRISPR也代表了一个风险更大的赌局：在噬菌体进入细胞之前，它不会起作用，这意味着病毒有可能会侵染细菌。而且CRISPR不仅攻击病毒DNA，它还会防止细菌从其他微生物那里获取有益基因，比如获取微生物的抗生素耐药性。

那究竟是什么因素影响着代价和健康之间的权衡?在过去的六年里，英国埃克塞特大学的进化生态学家Edze Westra领导了一个研究小组来寻找这个问题的答案。在2015年，他们发现营养物质的多少和噬菌体的密度会影响假单胞菌选择使用哪种抵抗系统。在资源匮乏的环境中，细胞表面受体的改变会带来更多的负担，因此CRISPR成为了更好的选择。而当资源更丰富、细菌生长得更密集、噬菌体流行病变得更频繁的时候，细菌要将自己完全与感染隔绝的话就面临着更大的选择压力，因此它们会关闭细菌表面受体，获得基于细胞表面的抵抗性。

这就解释了为什么基于细菌细胞表面的抗性在实验室培养环境中这么普遍了。在营养丰富的试管中生长的话，Westra说：“这些细菌相当于在度假，它们玩得可开心了。”

不过，这些规则并不是绝对的。在自然的高营养环境中也有大量的细菌使用CRISPR，而在自然的低营养环境中有大量的细菌不使用CRISPR。Westra说：“这些现象到处都是，这意味着我们可能还遗漏了一些东西。”

生物多样性是怎样重塑这场战争的?

后来，Westra的一位研究生Ellinor Opsal提出了另一个潜在的因素：细菌生活环境的生物群落多样性。这一因素的研究难度更大，但科学家此前观察到，这个因素可能会影响细菌的噬菌体免疫特性。

例如，在2005年，德克萨斯大学奥斯汀分校的生物学家James Bull和他当时的研究生William Harcombe(现在在明尼苏达大学)发现，当存在第二种细菌时，大肠杆菌就不会对噬菌体进化出免疫力。类似地，加州大学伯克利分校的进化生物学家Britt Koskella和她的研究生Catherine Hernandez去年也报告说，尽管假单胞菌在试管环境中总是会进化出免疫力，但寄生在宿主(植物)上的假单胞菌却没有进化出噬菌体抗性。

那么除了影响抗体是否会产生之外，环境多样性还会不会影响这种抗性的性质呢?

为了找到答案，Westra的团队进行了一组新的实验：他们没有改变与噬菌体一起生长的假单胞菌的营养条件，而是增加了另外三种细菌——这些细菌会与假单胞菌竞争资源，但却不是噬菌体的目标。

如果只有假单胞菌一种细菌的话，假单胞菌通常会产生基于细菌细胞表面的突变抗体。但在有竞争细菌的情况下，它们更有可能会使用CRISPR。进一步的研究表明，更复杂的群落动态已经改变了细菌的适应成本：细菌再也负担不起改变受体带来的后果了，因为它们不仅要在噬菌体的侵染中生存下来，还必须要在营养竞争中战胜周围的其他细菌。

Westra团队的这些结果与噬菌体能够产生更多细菌群落多样性的早期发现相吻合。Koskella说：“现在，这种多样性实际上通过影响噬菌体抗性而反馈到噬菌体上来。很高兴看到这种影响又回到了原点。”她补充说，通过理解这种反馈循环，“我们可以开始研究一些更普遍的问题，比如噬菌体在群落环境中的影响。”

首先，细菌向以CRISPR为基础的噬菌体抗体转变还有另一个更广泛的影响。当Westra的团队在蛾类幼虫宿主中培养假单胞菌时，他们发现采用细菌表面抗性的细菌毒性较弱，杀死幼虫的速度远慢于采用CRISPR系统的细菌。

这些结果对噬菌体治疗有直接的意义。噬菌体治疗是一种对抗细菌感染的方法，这种方法正受到研究人员越来越多的关注。耶鲁大学生态学家和进化生物学家Paul Turner等科学家正在寻找能诱导目标细菌的表面受体发生突变的噬菌体，使目标细菌的毒性降低或更容易受到抗生素的影响。但是，Turner说，如果细菌可以选择基于CRISPR的抗性进化的话，这种策略“可能并不总是可以在更复杂的群落中起作用。”(他承认，这在噬菌体治疗实验中还尚未成为一个问题)。

Westra的团队和其他团队正一起在其他细菌系统、抗体和环境和中研究生物多样性的影响。他们还在探索不同类型的微生物多样性会如何影响细菌噬菌体抗体的进化。与此同时，Harcombe和他的同事们则正在研究共生细菌群落的进化过程，比如人类肠道内的微生物群落，在这些群落中，各种细菌为了生存相互合作，相互依赖，而不是相互竞争。

另一些人则着眼于噬菌体抗性之外的进化特征。在8月发表的一篇论文中，一组研究人员发现，更高的生物多样性阻止了某些抗生素抗性基因的传播。

但也许最重要的是这些发现让科学家们了解到，如果他们想实验室试验取得突破的话，试验到底需要怎么样的复杂程度。Westra说：“我们对细菌和噬菌体，以及它们相互作用的了解，很多都来自这些非常简单的试管实验。如果我们开始在这些实验中引入一些真实的生态复杂性的话，这些知识就不成立了。因此，我们必须要考虑到现实环境。”(即使这要困难得多。)

Harcombe说：“在我们努力尝试控制微生物群落，在不断变化的世界中尝试控制生态系统的时候，这将会变得非常关键。”