特殊噬菌体衣壳可使流感病毒“窒息”而亡 或为新冠药物开发提供参考

一种新方法为抑制季节性流感和禽流感带来了新的治疗选择的希望。在空的（因此无传染性）噬菌体外壳的基础上，柏林的研究人员开发了一种化学修饰的噬菌体衣壳，从而使流感病毒“窒息”而亡。

完美匹配的结合位点会导致流感病毒被噬菌体衣壳包裹，从而实际上不再可能感染肺细胞。这种现象已在临床前试验中得到证实，也涉及人的肺组织。

这项研究中，柏林弗莱大学、柏林理工大学、柏林理工大学、洪堡大学（HU）、罗伯特·科赫研究所（RKI）和柏林慈善学院的研究人员参与了这项开创性的工作。

这一研究的结果发表在《自然·纳米技术》（Nature Nanotechnology）上，且目前已被用于新冠病毒的相关研究中。

流感病毒仍然非常危险：世界卫生组织（WHO）估计，流感每年导致全球多达65万人死亡。当前的抗病毒药物中，仅部分有效，因为它们在肺细胞被感染后会攻击流感病毒。所以，更加有效地防止感染无疑是不可忽视的重要一环。

在新的研究中，开发的噬菌体衣壳可以完美地包裹流感病毒，以至于它们不再感染细胞。“临床前试验表明，通过化学修饰的噬菌体外壳，我们能够使季节性流感病毒和禽流感病毒变得无害，”莱布尼茨-佛格森化学研究所化学生物学系主任克里斯蒂安·哈肯伯格（Christian Hackenberger）教授解释称。“这是一项重大成功，为创新抗病毒药物的开发提供了全新的视角。”

多个键像钩环胶带一样贴合

这种新型抑制剂利用了所有流感病毒所具有的特征：病毒表面存在三​​价受体，称为血凝素蛋白，该受体与肺组织细胞表面的糖分子（唾液酸）相连。在感染的情况下，病毒像钩环扣子一样钩入受害者的肺细胞中。其背后的核心原理是——这些相互作用是由于多个键而不是单个键而发生的。

6年多以前，正是流感病毒的表面结构激发了研究人员提出以下一个初步问题：是否不可能开发出与三价受体完美结合的抑制剂，从而模拟肺组织细胞的表面？

现在研究人员们得知，在小肠内无害细菌的“助攻”下，这是有可能实现的：Q-β噬菌体具有理想的表面特性，非常适合配备作为“诱饵的”配体（糖分子）。而空的噬菌体外壳，则可以完美地完成这项工作。

“我们的多价支架分子不是传染性的，它包含180种相同的蛋白质，它们与病毒表面血凝素的三价受体完全不一样。”分子生物物理学组Daniel Lauster博士解释说。“因此，它具有欺骗流感病毒的理想起始条件，或者更确切地说，可以完美地附着在流感病毒上。换句话说，我们可以使用噬菌体病毒来‘屏蔽’杀死流感病毒！”

为了使Q-beta支架能够实现所需功能，必须首先对其进行化学修饰。柏林工业大学团队利用肠杆菌生产的合成化合物，将糖分子附着在这种噬菌体衣壳的特定位置。

具体而言，在最新研究中，科学家们提出了一种多价结合剂，该结合剂基于甲型流感病毒的病毒刺突蛋白血凝素配体的空间定义排列。

互补的实验和理论方法证明，携带宿主细胞血凝素配体且与刺突蛋白结合位点的几何形状相匹配的噬菌体衣壳可以以定义的多价模式与病毒结合。

这些衣壳覆盖了整个病毒包膜，在冷冻电子断层扫描观察中，这样恰恰防止了其与宿主细胞的结合。结果就是，可以在体外、离体和体内抑制病毒感染。

这种高度功能化的衣壳，为通过抑制刺突的抗体5和肽6靶向病毒进入或解决病毒复制周期后期的策略提供了另一种策略。

病毒被“欺骗”并包裹

使用动物模型和细胞培养物进行的多项研究证明，经过适当修饰的球形结构具有相当大的结合强度和抑制潜力。该研究还使罗伯特·科赫研究所（Robert Koch Institute）能够检测验证噬菌体衣壳对许多当前流行的流感病毒株——甚至对禽流感病毒的抗病毒潜力。

它的治疗潜力甚至已在人肺组织上得到了证实，Charité传染病和肺病学医学部的研究人员能够证明：当用噬菌体衣壳处理感染了流感病毒的组织时，流感病毒就几乎不再能够复制。

这一结果也得到了电子显微镜研究中心（FZEM）科学家提供的结构证明的支持：高分辨率冷冻电子显微镜和冷冻电子显微镜直接显示，在空间中抑制剂完全包裹了病毒。此外，他们还使用了数学物理模型，来模拟流感病毒与计算机上的噬菌体衣壳之间的相互作用。

柏林自由大学的Susanne Liese博士证实：“我们的计算机辅助计算表明，经过合理设计的抑制剂确实确实附着在血凝素上，并且完全包裹了流感病毒。” “因此，也有可能用数学方法描述和解释高粘结强度。”

治疗潜力需要进一步研究

这些发现现在必须经过更多的临床前研究检验。例如，尚不清楚噬菌体衣壳是否在哺乳动物中引起免疫反应。理想情况下，这种反应甚至可以增强抑制剂的作用。但是，也可能在重复剂量暴露的情况下，免疫反应会降低噬菌体衣壳的功效，或者流感病毒产生了抗药性。而且，当然，尚未证明该抑制剂对人类也有效。

尽管如此，柏林研究人员联盟确定该方法具有巨大潜力。Hackenberger教授强调说：“我们合理开发的三维多价抑制剂为结构适应性流感病毒结合剂的开发指明了新的方向。这是多价研究中的首次此类成就。”化学家认为，这种在细胞培养研究中可生物降解、无毒且无免疫原性的方法，原则上也可以应用于其他病毒，也可能应用于细菌。

将他们的方法应用于当前的新冠病毒是他们的新挑战之一。目前的想法是要开发一种药物，以防止新冠病毒与位于喉咙和随后气道的宿主细胞结合，从而防止感染。

该项目由德国研究基金会（DFG）的765合作研究中心资助。

参考来源：https://www.nature.com/articles/s41565-020-0660-2