拥有超强免疫的天然“病毒库”？《自然》首度公布6种蝙蝠的高质量基因组图谱

今天发表在顶尖学术期刊《自然》的一项研究，对6种不同种类的活蝙蝠进行了基因组测序，其中包括：马铁菊头蝠（Rhinolophus ferrumequinum）、埃及果蝠（Rousettus aegyptiacus）、苍白矛吻蝠（Phyllostomus discolor）、大鼠耳蝠（Myotis myotis）、库氏伏翼（Pipistrellus kuhlii）以及獒蝠（Molossus molossus）。

这项研究揭示了蝙蝠某些“超能力”背后的基因，比如独特的飞行能力、回声定位导航能力、抗衰老超长寿命和独特的免疫力/抗癌症病毒能力。

虽然其他蝙蝠的基因组之前也发表过，但Bat1K全球基因组联盟(http://bat1k.com)和脊椎动物基因组项目（https://vertebrategenomesproject.org）发布的基因组，比迄今为止发表的任何蝙蝠基因组都要完整10倍。这是关于这6种蝙蝠的首个高质量参考基因组。高质量的基因组，对于理解上述性状的分子基础和进化是至关重要的。

图1：六种蝙蝠基因组的组装。

整合最新的测序技术和组装算法，研究小组此次获得的高质量基因组数据，比过去已发表的蝙蝠基因组序列在连续性上高出了两个数量级，并且达到了近100%的基因完整性。针对每种蝙蝠2万个左右编码蛋白质的基因，研究人员做了高度完整的基因注释。

通过全基因组筛选，研究人员们发现一些免疫相关基因在进化上发生正向选择，表明蝙蝠的共同祖先就开始进化出有别于其他哺乳动物的免疫调节机制。

论文发现的一个方面表明，APOBEC3基因家族的基因扩张和丢失导致了进化，而APOBEC3基因在其他哺乳动物的病毒免疫中发挥着重要作用。

论文中解释这一进化过程的细节，为研究这些在蝙蝠身上发现但没有在其他哺乳动物身上发现的基因变化如何有助于防止其他哺乳动物(包括人类)感染病毒性疾病的最坏结果奠定了基础。

在第二次全基因组筛选中，他们使用先前开发的方法系统地筛选基因丢失。这揭示了在6种蝙蝠中有10个基因失活，但在大多数非蝙蝠的劳亚兽总目（Laurasiatheria）中也存在。其中两个丢失的基因具有免疫刺激功能(图3a)。比如，调节NF-κB信号通路和编码促炎因子的几种基因就失去了活性。

图3：全基因组筛选显示了可能参与蝙蝠异常免疫的基因变化。

第三次，他们调查了基因家族大小的变化，发现有35个基因家族在蝙蝠祖先中表现出显著的扩张或收缩。其中，推测APOBEC3位点的扩增导致了APOBEC基因家族的扩增(图3c)，已知APOBEC3位点在飞狐(翼狐属)和其他哺乳动物中显示了复杂的重复和丢失历史。实验详细分析表明，在蝙蝠的祖先谱系中APOBEC3出现了小范围的扩增，随后是多次的、谱系特异性扩增，涉及多达14个重复事件，包括在肌炎中产生第二个APOBEC3位点。APOBEC3基因在多个蝙蝠系中的扩增可能促进了病毒在这些系中的耐受性。

蝙蝠基因组中的整合病毒

越来越多的证据表明，蝙蝠比大多数哺乳动物更能忍受和生存病毒感染，这得益于它们免疫反应的适应性。

研究中发现的免疫相关基因的选择和缺失以及病毒限制APOBEC3基因的扩增进一步支持了这一点。由于病毒感染可在宿主基因组中以内源性病毒元件(endogenous viral elements, EVEs)的形式留下痕迹，他们对蝙蝠的基因组进行了筛选，以确定与其他哺乳动物相比，它们是否含有更多数量和多样性的EVEs。首先，他们关注的是非逆转录病毒，与内源性逆转录病毒(ERVs)相比，它们通常在动物基因组中含量较少。在蝙蝠个体和其他哺乳动物外群中，研究人员鉴定了三个主要的非逆转录病毒科——细小病毒科、腺病毒科和bornaviridae(扩展数据图8a)。他们还在囊泡椴科(Pipistrellus和Myotis)中检测到一种部分丝状病毒，这与之前的报道一致，即囊泡椴类蝙蝠在过去曾暴露于丝状病毒感染并能存活。

“我们越来越多地发现，基因的重复和丢失是整个生命树进化新特征和功能的重要过程。但是，如果基因组不完整，就很难确定基因何时复制，而弄清基因是否丢失就更难了。在极其高质量的情况下，新的蝙蝠基因组毫无疑问地改变了重要的基因家族，而这些改变是在低质量基因组中无法发现的。

为了生成蝙蝠的基因组，研究小组使用了德国德累斯顿（Dresden）的共享技术资源——“DRESDEN-概念基因组中心”的最新技术来对蝙蝠的DNA进行排序，并产生了新的方法来将这些片段按照正确的顺序组装起来，然后确定目前存在的基因。

尽管之前的努力已经确定了可能影响蝙蝠独特生物学的基因，但不完整的基因组，使得基因重复如何影响这种独特生物学的发现变得复杂。

研究小组将这些蝙蝠的基因组与其他42种哺乳动物进行了比较，以了解得出蝙蝠在哺乳动物生命树中所处的位置。利用新的系统发育方法和全面的分子数据集，研究小组发现了蝙蝠与猛兽有蹄类（Fereuungulata）基因组最接近的证据，猛兽有蹄类由食肉目动物(包括狗、猫和海豹等物种)、鳞甲目（穿山甲）、鲸偶蹄目（鲸鱼）、和奇蹄目动物(蹄类哺乳动物)组成。

为了发现导致蝙蝠独特适应性变化的基因组变化，该团队系统地搜索了蝙蝠和其他哺乳动物之间的基因差异，确定了蝙蝠基因组中进化不同的区域，以及可能导致蝙蝠独特特征的基因得失。

“多亏了一系列复杂的统计分析，我们才开始发现蝙蝠‘超能力’背后的基因，包括它们对RNA病毒的明显耐受能力和战胜能力，”石溪大学进化生物学家和合著者Liliana M. Davalos表示。

研究人员发现，精致的基因组揭示了“病毒化石”，证明了在病毒感染之前存活下来的证据，并表明蝙蝠的基因组包含了比其他物种更高的病毒残留物多样性，提供了远古时期与病毒感染相互作用的基因组记录。这些基因组还显示了除远古病毒插入外的许多其他遗传元件的标志，包括“跳跃基因”或转座因子。

“这些参考基因组将成为研究蝙蝠如何耐受冠状病毒感染时的重要工具，或能增强人类面对新冠肺炎这类疾病的生存能力。”研究作者在论文中指出。另外，分子水平上理解蝙蝠神奇的免疫力和寿命延长机制，也有助于为延缓人类衰老、治疗疾病开发全新的靶标。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

参考资料：https://scitechdaily.com/genetics-of-bat-superpowers-revealed-how-they-fly-survive-deadly-viruses-resist-aging-and-cancer/

https://www.nature.com/articles/s41586-020-2486-3

https://www.mirror.co.uk/science/scientists-discover-how-bats-survive-22397642

https://www.heraldscotland.com/news/18601393.bat-scientists-crack-code-behind-so-called-super-powers/