疗效显著！CRISPR疗法可用于治疗特殊血液疾病：一次性摆脱输血和疼痛

在接受一个试验性的基因编辑治疗后，10名严重形式的血液疾病患者（镰状细胞或β地中海贫血）都发现自己的状况有了明显改善，表现出了一致和持续的反应和可控制的副作用。

在周六举行的美国血液学学会虚拟会议上，科学家们展示了这些结果。

Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics正在联合开发一种名为CTX001的一次性基因编辑疗法。在给予输注治疗后，两项研究的所有患者均已无疾病症状，不需要输血。尽管随访时间相对较短，但令人鼓舞的结果增加了一次性治愈这两种血液疾病的希望。

在一项研究中，7名地中海贫血患者在治疗后至少数个月内不再需要输血（最短3个月，最长20.5个月）。结果显示，这些患者在接受CTX001治疗前，平均每年要注射输血15次。

在另一项试验中，三名接受CTX001治疗的镰状细胞患者，至少在3个月和最长达17个月的时间里，没有经历过任何被称为“血管闭塞危象”（vaso-occlusive crisis）的剧烈疼痛发作。在加入试验之前，他们平均每年会出现7次这样的状况。在对两名镰状细胞患者进行了至少6个月的随访后，他们的血红蛋白在正常范围内，胎儿血红蛋白的含量略低于一半（25%-30%就足以“治愈”）。

这些数据显示， CTX001有望成为治疗TDT和严重SCD患者的潜在一次性治愈性疗法。CTX001是一种在研自体CRISPR/Cas9基因编辑疗法。

镰状细胞和地中海贫血都是由负责产生携氧血红蛋白的基因突变引起的。而在接受治疗后，所有10名患者的血红蛋白总水平都“正常到接近正常”，严重地中海贫血或镰状细胞病患者的血红蛋白，要么缺失，要么扭曲。

据称，到目前为止，治疗的效果还没有减弱，无论患者的病情严重程度或潜在的基因特征如何，结果都是一致的。周六，《新英格兰医学杂志》（NEJM）还发表了一篇关于前两名患者接受治疗的报告。

这是《NEJM》发表的全球首次经同行评议的CRISPR基因编辑治疗遗传性贫血成果。

CRISPR Therapeutics公司首席执行官萨姆·库尔卡尼(Sam Kulkarni)在一次采访中表示：“我们非常希望这能成为一种治愈生命的一次性疗法。”

对许多患者来说，结果还处于早期阶段，随访期只有3-6个月。一些公司的积极影响是否会消退尚不确定，尽管这些公司提交的数据表明，这种好处将是长期的。

研究参与者也将持续安排观察，以防出现任何安全问题。CRISPR Therapeutics和Vertex此前确实报告了一种可能与CTX001有关的严重副作用：一种称为“噬血细胞性淋巴组织细胞症”（hemophagocytic lymphohistiocytosis）的会潜在威胁生命的免疫反应，它似乎与其他一些副作用有关。

这种可能发生在骨髓移植之后的情况已经得到了解决，Kulkarni说病人目前“情况很好”。

“我认为不太可能会看到（情况变化），或者需要进行进一步治疗，”他争辩说。大多数其他不良事件被认为是轻到中度的，与患者为治疗做准备所需要的化疗方案有关。

尽管CRISPR Therapeutics和Vertex报告了10名ASH患者的数据，其他9名患者现在已经接受了CTX001治疗。据Kulkarni说，合作公司的目标是一旦他们在两项正在进行的研究中治疗了足够多的患者，就将寻求监管机构审批。他补充说，满足监管机构要求的确切数量仍在确定中，但考虑到目前为止观察到的益处程度，“我们可以提出一个强有力的理由，我们不需要大量的患者”。

通常情况下，新药需要在几个研究阶段中，对数百或数千名患者进行测试。然而，通过基因编辑和基因治疗，治疗的“效应量”（effect size）可能相当大，而且治疗的生物学原理特别明确，这意味着公司可以在治疗的病人少得多的情况下，向监管机构提出令人信服的理由。

例如，美国迄今批准的两种基因疗法分别在41例和36例患者的研究中获得了批准。

这两种疗法被称为Luxturna和Zolgensma，它们使用的是与CTX001不同的技术，主要途径是取代而不是编辑基因。美国食品和药物管理局（FDA）还没有明确说明基于CRISPR的药物的批准要求，这意味着CRISPR Therapeutics和Vertex正在开拓前进的道路。

CRISPR基因编辑包括一个由两部分组成的生物系统，该系统可以通过精确剪切来删除或更新DNA序列。它作为一种药物、诊断和药物发现工具的潜在用途是巨大的，并催生了一波新的生物技术公司。例如，CRISPR Therapeutics、Editas Medicine和Intellia Therapeutics的成立都是为了推进基于CRISPR的疗法。

今年10月，CRISPR Therapeutics联合创始人Emmanuelle Charpentier和Intellia联合创始人Jennifer Doudna还因开发基因编辑方法而获得了诺贝尔奖。

上述三家公司现在都有基于CRISPR的疗法进行人体试验，但CTX001是第一家在临床试验中得到并形成结果的公司。

地中海贫血和镰状细胞都是由编码球蛋白(成人血红蛋白的一部分)中的基因突变引起的。如果基因受损，患有这两种疾病的人就不能产生健康的血红蛋白，从而导致贫血和其他一系列健康问题。

例如，许多地中海贫血患者依赖于慢性输血，但这种治疗也存在并发症。而镰状细胞患者的血细胞则会变成新月形，滞留在血管中，引发疼痛，可能需要住院治疗。

CTX001的目的是帮助患者产生足够的胎儿血红蛋白（fetal hemoglobin），使他们摆脱输血和疼痛危机。胎儿血红蛋白是一种健康的携带氧的血红蛋白，在胎儿发育过程中产生，但通常在出生后不久就会停止，但它对于上述两种血液疾病的改善却很关键。

然后，患者接受化疗药物布舒凡(busulfan)的治疗，以清除可能存在于骨髓中的任何携带突变的干细胞。一旦准备就绪，病人就会接受经CRISPR编辑的细胞CTX001注射，这些细胞会移植到骨髓中，如果一切顺利，就会开始产生健康正常的红细胞。

到目前为止，两组患者的胎儿血红蛋白水平都有代表性意义，即使是那些基因组成使他们的疾病加重的患者也是如此。

研究人员Haydar Frangoul在一份报告中说，例如，在最近进行的4个月的随访评估中，一名非常严重的地中海贫血患者产生了11.5克/分升的血红蛋白，在正常范围内。Haydar Frangoul是Sarah Cannon研究所儿科血液和肿瘤学医学主任。

值得注意的是，CTX001已获得美国FDA授予TDT和SCD的再生医学先进疗法（RMAT）认定、以及快速通道和孤儿药资格。

CRISPR Therapeutics和Vertex的发现或将对Bluebird bio造成压力，后者的地中海贫血基因疗法——Zynteglo已经赢得欧洲批准，但在美国方面却重重受阻。另外，该公司不得不调整其在镰状细胞的方法。在地中海贫血症中，Bluebird bio还是在病情较轻的患者中拥有最多的数据。

每个病人的结果也各不相同。CRISPR Therapeutics和Vertex希望，基因编辑可能比基因替换更可预测、更持久，但这尚未得到证实。

编译/前瞻经济学人APP资讯组

https://www.biopharmadive.com/news/crispr-vertex-sickle-cell-thalassemia-ash-2020/591657/

https://www.statnews.com/2020/12/05/preliminary-but-nothing-short-of-great-new-data-on-crispr-treatment-for-blood-diseases-suggest-cure-is-possible/

https://www.oncozine.com/ash-2020-inherited-blood-disorders-treated-with-crispr-cas9/