“设计”婴儿其实离我们并不遥远 人类胚胎中的基因工程引发争议

设计婴儿可能并没有我们想象的那么遥远。在过去的一年里，关于基因工程的新闻层出不穷——其中大部分是由一种叫做Crispr的剪切粘贴技术驱动的。最重要的消息是，Crispr可以修改人类胚胎，纠正一种相对常见，且通常是致命的基因突变。

在美国率先开展这项工作的研究员是一个具有争议性的细胞生物学家舒克拉特米塔利波夫(Shoukhrat Mitalipov)，他说他的团队不仅使用Crispr来纠正新受精卵胚胎的突变，而且他们通过一种特殊的机制完成了这项工作，这项机制就算不能说是创新的，那也一定能算得上是不寻常的。但科学界的反应非常迅速和消极，他们就是不认同这项研究 。因此，周三，米塔利波夫在《自然》(nature)杂志上发表了最初的作品：两组研究人员发表了对米塔利波夫2017年论文的尖锐的、充满信息图的批评，米塔利波夫曾尝试做出回应，但最终还是选择了沉默，因为如果这项科学行不通的话伦理方面的问题也自然无需再考虑。

你知道婴儿是怎么形成的，对吧?但米塔利波夫的团队却不是那样做的。在美国，利用现有的人类胚胎进行科学研究基本上是不允许的，因此科学家们取出正常的人类卵子，用含有一种名为MYBPC3的突变基因的精子使其受精，这种突变基因带有一种叫做肥厚性心肌病的疾病，这种疾病是年轻运动员猝死的最常见原因。携带两个mybpc3突变体的人，一个来自母亲，另一个来自父亲，或者是等位基因的同源基因，基本很少能在童年时期存活下来。只携带一个mybpc3的人，即杂合子，随着年龄的增长常常会有心脏问题。

为了纠正这种突变，米塔利波夫的团队使用Crispr从父染色体中分离出突变基因，然后插入一个合成的、修正版本的基因。但第二步并没有发生，相反，根据米塔利波夫的分析，细胞从母体染色体中复制了野生型基因并插入了该基因。结果成为了有两个野生型等位基因的胚胎。它被称为“同源依赖性修复”或“同源重组修复”

俄勒冈健康与科学大学胚胎细胞与基因治疗中心主任米塔利波夫说：“这些作者中的一些人一直在研究DNA修复，不知何故他们忽视了这个最大的问题。我们指出了关于基因如何修复的知识上的巨大鸿沟。我们不确定它是否发生在身体谱系中，但在胚胎谱系中，我们已经证明了它的存在。

胚胎学家和细胞生物学家并不认为他们错过了一个最大的问题，他们认为这个问题根本不存在。南澳大利亚健康与医学研究所(South Australian Health and Medical Research Institute) SA基因组编辑主任，同时也是一份批判报告的主作者保罗•托马斯(Paul Thomas)表示：“我们认为存在另一种解释。”托马斯的研究表明，在老鼠身上，Crispr倾向于从基因组中切下大块的DNA，即所谓的大规模删除。他怀疑这也是米塔利波夫胚胎中所发生的事情，它们缺少了大量缺失。“如果在染色体上有一个大的缺失，你需要专门寻找那个事件，”Thomas说。“如果你使用他们使用的那种非常标准的测试方法，那么这种缺失不会检测出来。”

这就像是通过计算打烊时货架上的面包圈来计算面包圈的种类。你的统计数据会显示这家面包店主要生产蓝莓口味的，但那是因为像罂粟籽、大蒜、盐和普通口味这些的好吃的口味在你去那里之前已经卖完了。你会高估蓝莓产量占整个面包圈产量的比例。

这可能只是老鼠和人类区别的问题吗?的确有可能。“诚然，越来越多的人看到小鼠胚胎中出现了大量的缺失。但目前人类胚胎中是否也发生了大规模的缺失尚不清楚，因为其实我们只有这项研究和少数其他研究数据。”

于是米塔利波夫的研究小组回到实验室，他们取了旧的样本，重新进行了实验，使用一种叫做聚合酶链反应的技术，它能产生足够多的DNA序列并进行分析。这一次，他们观察了更多的染色体。米塔利波夫说：“我们进行了大规模的PCR检测，多达1万个碱基对，我们仍然没有发现任何缺失。”他并不认为会找到。他的小组的第一篇论文报告了一个成功率，即修复突变的成功率约为70%。米塔利波夫说，很难相信他会在70%的胚胎中发现由引入的Crispr导致的大量缺失，他说，这将使这项技术基本上无法使用。

但是事情依然还没有定论。Thomas说：“对于他们在回应报告中没有看到任何样本被删除的证据我们感到很惊讶。”“我们不认为他们完全排除了这种可能性。”Thomas的合著者之一Fatwa Adikusuma建议使用一种更精确的检测方法，比如qPCR(检测DNA定量数量，因此名字前方带有字母Q)。米塔利波夫并没有尝试这种方法。

其他团队还有其他问题。例如，一组由哥伦比亚大学的Dieter Egli和纪念斯隆凯特林癌症中心的Maria Jasin(包括直言不讳哈佛生物技术专家George Church)的团队想知道Crispr复合体是如何掌控母体遗传野生型基因的，鉴于母方基因和父方基因在细胞分裂早期是独立的。米塔利波夫说，包含在称为原核的信封中的亲本DNA簇，有足够的时间与修复过程接触。加州大学戴维斯分校的细胞生物学家Paul Knoepfler说：“如果这是真的话，那么他们没有在这些胚胎中发现更多的嵌合体真的很令人费解。”“嵌合体”是指单个生物体在不同细胞中具有不同的基因组。Knoepfler说：“Crispr的作用如此之晚，比如在双细胞胚胎阶段，可能会导致不同的遗传结果。”这可能会导致胚胎后期健康状况下降

那么米塔利波夫有可能是对的吗?Jasin在一封电子邮件中写道：“正如所展示的，新的数据与基因校正是一致的。”但是，她说，米塔利波夫自己的反应表明这种研究是多么的困难。

他的一个胚胎显示出“等位基因丢失”，当时他的团队无法检测到父母方的等位基因。Jasin补充说：“目前还不确定同源基因重组的基因校正是否发生在所有胚胎或者部分胚胎中，甚至更极端一点，它可能没有发生在任何一个胚胎中。”

包括米塔利波夫在内的所有人都表示，这需要进行更多的研究才能确定。他对此没有意见;他知道人们对他说他做的事情有很多担忧。如果他的方法真的有效，那么它只对只有一种野生型基因拷贝的胚胎有效。但更重要的是，要想让新思想渗透到一个领域，需要时间和精力。米塔利波夫说：“科学有很多教条，尤其是在生物学领域。我们只是偶然发现了我们的结果，并认为这是一种在人类胚胎中的修复途径，虽然未知但是非常强大。”

要让“教条”为这种方法让路，是肯定需要时间。Knoepfler说：“米塔利波夫的团队在一定程度上巩固了他们的观点。也许这给我们指明了一个方向，那就是从根本上理解早期人类胚胎的新机制，但也有可能一年后我们看待这个问题会有完全不同的看法。”不管怎样，要想一项技术进入临床试验，它成功的表现必须超过70%，这意味着是时候在实验室里做更多的工作了。