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肺纤维化有救！研究首次发现新冠肺炎患者肺泡可再生

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Evelyn Zhang • 2020-07-13 18:06:44　来源：前瞻网　E27860G1

气势汹汹的新冠肺炎，已经吞噬了不少人的健康和生命。而一些症状的病变进展、恢复规律以及相关治疗方案，也成为了最新的关注点。

在新冠患者中，肺部感染无疑是病毒攻击的一大关键“战场”。上周，一位研究肺纤维化15年之久的顶级肺部医生萨桑·拉菲（Sassan Rafi）就警告称，成千上万从新冠中幸存下来的“康复”患者中，有一些病人虽然体内病毒已经被杀死，但却遭受了不同程度的永久性肺部损伤后遗症，这对于他们而言就像一颗“定时炸弹”，其死亡率远低于许多癌症。

Sassan Rafi博士表示，在接受呼吸机治疗数周后，被诊断出患有肺纤维化（Pulmonary fibrosis）的新冠患者的发病率令人震惊。据最新数据，40％的急性新冠患者会经历ARDS等极端的免疫反应。

据悉，肺纤维化（Pulmonary fibrosis）是一种肺部疾病，发生在肺组织受损和疤痕形成时，是由侵袭性病毒（例如新冠肺炎COVID-19）引起的。这种变厚、僵硬的组织，会使患者的肺部更难以正常工作和交换氧气，并可能导致呼吸衰竭。这会影响他们的日常生活，甚至发展到晚期只能肺移植。而更让人痛心的是，肺纤维化的预后仅为3年（诊断后的平均生存期仅2.8年），死亡率高于大多数肿瘤，比许多癌症更不容乐观，目前却还没有最佳的治疗方法。

那发生肺纤维化的新冠患者，难道就只能眼睁睁忍受新冠病毒对自己肺部造成的伤害了吗？他们的肺部关键结构组织有无可能恢复？需要多长时间？

最新发表在Nature《细胞研究》（Cell Research）上的一项研究，首次发现新冠肺炎患者能发生肺泡再生，这种再生功能有助于恢复肺功能甚至可以解决肺纤维化。

这项研究是由北京生命科学研究所汤楠和无锡人民医院心胸外科陈静瑜课题组发表的，题为“Pulmonary alveolar regeneration in adult COVID-19 patients”。

该研究先是指出，在许多哺乳动物中,已经观察到急性肺损伤后的肺泡再生。动物模型的结果表明，肺泡II型（AT2）细胞起着常驻肺泡干细胞的作用，可以在肺损伤后增殖并分化为I型（AT1）肺泡细胞，从而构建新的肺泡。

而在新冠肺炎患者中，严重的新冠病毒感染直接攻击肺泡上皮细胞并导致大量AT2细胞死亡。但可惜此前，科学家们并不清楚新冠感染引起的肺损伤是否会导致肺泡难以再生。

实验过程

为了了解这背后的奥秘与真相，研究人员们招募了两名新冠患者，并针对这一问题进行了观察实验。

实验中，患者1是一名58岁的男性，患者2是一名54岁的男性。在SARS-CoV-2感染之前，两名患者均未出现肺部疾病迹象。但在发生感染并发展成疾病的过程中，他们相继使用了无创通气、插管、有创通气和体外膜氧合（ECMO）。1号患者在第38天因肺部出血而发病，并进行了紧急肺移植（图S1a）。患者2由于广泛的肺纤维化，在疾病发作的第90天接受了肺移植（图S1b）。

两名患者的肺标本的H＆E染色显示，在肺泡腔内仍存在明显的多细胞聚集，表明严重的弥漫性肺泡损伤（图1a）。免疫染色显示出肺纤维化改变的迹象，包括明显的胶原蛋白I沉积和增殖的α-SMA+成纤维细胞（图S2a，b）。在这两名患者的肺部大多数区域中，几乎没有观察到HTI-56 + AT1细胞，表明AT1细胞明显耗竭（图1b）。值得注意的是，我们观察到肺泡区域在患者肺部的肺泡上皮内有大量簇集的AT2细胞（图1b）。

首次发现新冠肺炎患者肺泡可再生

图1：两名COVID-19患者肺部驻留的肺泡干细胞的增殖和分化。

同时，患者1的肺中约1.1％的AT2细胞和患者2肺中约10％的AT2细胞对Ki67染色呈阳性，表明AT2细胞正在增殖（图1b）。磷酸化组蛋白H3和PCNA染色结果均表明AT2细胞增殖增加（图S3a，b）。综合上述结果来看，AT2细胞能够在新冠病毒诱导的肺损伤后复制其他AT2细胞。

两名COVID-19患者的肺部H＆E染色。b使用抗proSPC，Ki67和HTI-56的抗体对健康供体肺和两名COVID-19患者的肺进行免疫染色。c-e'使用健康供体肺和COVID-19肺的HTII-280和SFN（c）、HTII-280和CLDN4（d）以及HTII-280和KRT8（e）抗体进行免疫染色。量化中间AT2细胞在总AT2细胞中的百分比（c'，d'和e'）。 f为COVID-19肺的TEM图像。红色虚线表示基底膜的位置。比例尺：100μm（a），20μm（b–e），5μm（f）。

先前在人和小鼠肺部进行的研究已经证实，AT2细胞存在暂时的中间细胞状态，这种状态发生在将AT2细胞分化为AT1细胞的过程中。

细胞随后处于这种中间细胞状态进入AT1细胞。已知具有瞬时表达特征的三种标记物，Claudin4（CLDN4），Stratifin（SFN）和Keratin 8（KRT8）专门定义了这种中间AT2细胞状态。健康供体肺中很少有AT2细胞表达任何这些标志物。

相反，新冠感染患者肺中的许多HTII-280 + AT2细胞会表达CLDN4，SFN或KRT8（图1c-e）。另一些表达CLDN4，SFN或KRT8的AT2细胞，则显示HTII-280和proSPC的表达水平降低（图S3c）。总体而言，这些观察结果证实，AT2分化是从新冠患者的肺部开始蔓延的。

已知AT2中间细胞状态细胞的标志物在分化的AT2细胞中瞬时表达，但在AT1细胞中不表达。之后研究人员们使用透射电子显微镜（TEM）研究AT2细胞的潜在分化（图1f）。

与研究人员们获得的免疫染色结果一致，该结果表明新冠感染病肺中的AT1细胞大量耗竭（图1b），通过TEM分析观察到的AT1细胞很少。但是，TEM图像显示，正常肺中AT1细胞通常占据的多个区域实际上带有大量鳞状肺泡上皮细胞（图1f）。尽管这些细胞确实含有一些类似于AT2细胞的特征——包括片状体和明显的顶端微绒毛——但它们表现出AT1细胞特有的扁平和细长形状（图1f）。

在特发性肺纤维化（IPF）肺的AT2细胞中，也可以检测到中间AT2细胞标志物的表达，但是通过TEM分析在IPF肺中未观察到鳞状和伸长的AT2细胞，这支持了研究人员的假设——IPF患者的AT2细胞进一步分化为AT1细胞后，前者可能受到损害。

观察结果

这些发现表明，COVID-19患者肺部的AT2细胞显然可以通过分化为AT1类细胞来参与肺泡再生。此外，这一研究结果页表明，50岁左右的新冠患者仍可以激活肺泡再生。

而接下来他们探讨的问题涉及成年人肺中肺泡再生过程需要的时间尺度。在啮齿动物中，一般需要数周的时间才能使肺泡再生并恢复肺功能。迄今为止，还没有实验证据表明，可以在成年人的肺中产生新的肺泡结构。

一项医学研究表明，一名接受肺切除术的33岁妇女在15年内出现了肺泡生长。这项研究依赖于基于MRI的肺微结构评估和肺功能分析。

而在最新研究中，结果表明，新冠感染肺体中的肺泡再生，是在（最晚）出现初始症状后的第38天开始的。这些观察结果表明，急性肺损伤后，AT2细胞可能需要几周的时间才能重新繁殖并分化为AT1细胞。

修复和纤维组织增生是个动态的过程。未来对更多患者肺微结构的影像学研究的分析，将提供更多、更可靠的参考，从而让医疗人员们更清楚——新冠患者是否会形成具有新功能的肺泡结构。

肺纤维化是病毒性肺炎诱发的急性呼吸窘迫综合征患者的常见并发症。但是，CT扫描显示，病毒性肺炎后肺纤维化的体征，会随着时间的流逝而部分消退。研究中指出，似乎轻度病毒性肺炎的患者也可能发生肺泡再生——而研究人员推测，这种再生功能有助于恢复肺功能，甚至达到大部分缓解肺纤维化问题的可能。

上述观察结果为今后的研究打开了大门，它阐明了调节急性肺损伤后调节人肺泡再生的机制，并有助于预测COVID-19患者的预后。

肺纤维化的治疗潜在方案

萨桑·拉菲（Sassan Rafi）博士表示，他的公司即将开发一种药物，这种药物可以阻止肺部纤维化，甚至可以逆转损害。

而最近发表在《科学进展》杂志的研究成果，研究人员们确定了可能导致特发性肺纤维化(IPF)的独特肺细胞，这将有望逆转以往无法治愈的疾病。