科学家发现一种关键的细胞表面受体 进一步了解多种痴呆症疾病机制

许多神经退行性疾病的一个关键特征是大脑神经元中错误折叠蛋白的缓慢积累。特别是，一种被称为tau的蛋白质的积累和扩散是几种痴呆症的特征之一，从最常见的阿尔茨海默病到慢性创伤性脑病(一种与重复头部损伤相关的痴呆症)。

Rauch等人在《自然》杂志上发表的文章为这种有害的蛋白质如何传播提供了线索:他们发现了一种细胞表面受体，使tau蛋白能够在神经元之间移动。

在tau相关型痴呆或Tau蛋白病(tauopathies)中，疾病进展与tau沉积在大脑中的扩散有关。

这被认为是由于错误折叠，疾病相关(病理)tau进入健康神经元。

病理性tau与神经元中已经存在的正常(生理)tau相互作用，并作为正常蛋白错误折叠的模板，从而使病理性tau在神经元网络中传播。

因此，人们对阐明致病的tau蛋白从一个神经元进入下一个神经元的机制很感兴趣。

致病性蛋白在大脑中的扩散是一个活跃的过程，而不是受影响的神经元死亡、分裂和被动地分散其内容的简单结果。

原始细胞和目标细胞的外膜都需要主动交叉，这样错误折叠的tau就可以与接收神经元细胞质中的生理性tau相互作用(图1a)。

Rauch和他的同事想知道低密度脂蛋白受体(LDLR)蛋白家族的一个成员——存在于神经元表面——是否能够掌握进入的关键。

作者从培养的神经元中剔除了所有的ldlr家族成员。他们发现LRP1的缺失特别地减少了tau对神经元的内化。

有趣的是，这种损失干扰了所有形式的可溶性生理tau和病理tau的小聚集簇(低聚物)的内化。

这提示LRP1可能介导了生理和病理tau的传递 (虽然生理tau在神经元网络中的作用尚不清楚，但其在神经网络中的传输已在以前的研究中被描述过) 。

Rauch等人也发现LRP1的缺失只是部分阻碍了tau蛋白较大的“纤维片段”的摄取。

然而，这些碎片也可能通过不那么特异的吞噬机制被摄取，而这种吞噬机制已知存在于神经元中。

此外，作者还发现tau与已知的LRP1伙伴(包括脂质转运蛋白ApoE)竞争，以与LRP1结合。

他们继续绘制tau和LRP1相互作用的区域图，确定位于细胞外的LRP1部分的两个区域(其外域)，以及tau中暴露在致病性蛋白上的一系列赖氨酸氨基酸残基。

针对这些残留物使用化学灭活，阻止了神经元tau的摄取，强调了它们的重要性。

研究人员的发现表明，LRP1确实是tau蛋白在完整大脑中传播的关键。

但这些发现并不能最终证明LRP1在tau病理的传播中起作用，或者相反，不能证明LRP1的下调可以阻止病理的进展。

尽管如此，一种允许tau进入神经元的受体的识别，对我们理解tau生物学和它在大脑中的传播构成了一个重大的进步。

它打开了一扇门，详细分析在正常和病理条件下，tau蛋白内化后激活的细胞内转运和信号事件。这可能有助于发现生理tau在神经元网络中传递的未知角色。

这与使用抗体治疗来阻止tau扩散的努力直接相关，因为大多数这些方法并不区分生理和病理tau。

最后，Rauch和同事绘制了tau蛋白中能够与LRP1相互作用的氨基酸残基的图谱，并结合致病的tau的不同构像的新结构，从而能够设计针对tau蛋白的分子来阻止其扩散。

也许这项工作标志着预防tau相关疾病进展的第一步。

原文来源：

https://www.nature.com/articles/d41586-020-00874-z